FORE Biotherapeutics présentera à l’ASCO 2023 de nouvelles données prometteuses issues de l’essai de Phase 1/2a évaluant le plixorafénib (FORE8394) chez des patients atteints de tumeurs solides avancées et de tumeurs du système nerveux central...

• Des données positives confirment le potentiel du plixorafénib à induire un bénéfice profond et durable chez les patients atteints de cancers à mutation BRAF (V600+)

• Dans la population V600+, un bénéfice a été observé chez les MAPKi-naïfs et prétraités, avec un taux de réponse global (TRO) de 37,5% et 16,7% et une durée médiane de réponse (mDOR) de 32,3 mois et 12,9 mois, respectivement

• L’étude a fourni des preuves d’activité durable du plixorafénib avec une survie médiane sans progression (mPFS) de plus de 2 ans chez les patients MAPKi-naïfs V600+

• Avec un profil bénéfice/risque favorable et des réponses cliniques mesurables, la dose de 900 mg une fois par jour de plixorafénib avec cobicistat a été déclarée dose recommandée de Phase 2 (RP2D)

PHILADELPHIE--(BUSINESS WIRE)-- 

FORE Biotherapeutics présentera à l’ASCO 2023 de nouvelles données prometteuses issues de l’essai de Phase 1/2a évaluant le plixorafénib (FORE8394) chez des patients atteints de tumeurs solides avancées et de tumeurs du système nerveux central avec mutations BRAF

FORE Biotherapeutics a annoncé aujourd’hui de nouvelles données cliniques issues de l’essai clinique de Phase 1/2a évaluant le plixorafénib (FORE8394), un nouvel inhibiteur sélectif expérimental des mutations BRAF, à petite molécule, de nouvelle génération, à administrer par voie orale. Les résultats, qui démontrent une activité prometteuse en monothérapie contre les tumeurs avec mutation BRAF, y compris les tumeurs primaires du système nerveux central (SNC), feront l’objet de présentations lors de la réunion annuelle 2023 de l’American Society of Clinical Oncology (ASCO), qui se tiendra du 2 au 6 juin 2023 à Chicago, Illinois.

« Les données mises à jour de notre étude de Phase 1/2a renforcent encore le profil clinique différencié du plixorafénib, a déclaré la Dr Stacie Shepherd, médecin-cheffe de FORE. Le plixorafénib a démontré à la fois une activité antitumorale prometteuse avec des réponses durables et une tolérance favorable en monothérapie chez les patients atteints de tumeurs avancées avec mutations BRAF. Il est important de noter que le plixorafénib a un profil d’innocuité remarquable par rapport aux inhibiteurs BRAF/MEK actuellement approuvés et aux inhibiteurs pan-raf expérimentaux. »

« De plus, nos résultats démontrent que des expositions efficaces ciblées sont atteintes à la dose recommandée de 900 mg par jour de Phase 2 avec cobicistat chez les patients de plus de 10 ans, et que cette dose offre le profil d’efficacité et d’innocuité le plus favorable, a précisé la Dr Stacie Shepherd. Nous avons hâte d’aller de l’avant avec le plixorafénib dans notre étude clinique globale de Phase 2 FORTE en cours chez des patients atteints de tumeurs malignes primaires récurrentes du SNC avec mutation V600E et chez des patients atteints de tumeurs solides et avancées du SNC avec des mutations non-V600. »

Les données mises à jour sur l’innocuité et l’efficacité issues de l’étude de Phase 1/2a feront l’objet d’une présentation orale, tandis que les résultats de l’optimisation de la dose seront présentés par affiches. À la date de clôture des données (le 31 mars 2023), 113 adultes et enfants ont reçu ≥ 1 dose de plixorafénib selon des modalités d’administration continue et de jeûne par cycles de 28 jours jusqu’à progression de la maladie et sont inclus dans la population des études sur l’innocuité. Quarante-deux adultes (≥ 18 ans) ont satisfait aux critères de l’analyse d’efficacité V600+ avec un TRO de 28,6% basé sur des réponses confirmées, et une mDOR de 17,8 mois. Une analyse supplémentaire a été menée dans le sous-ensemble MAPKi-naïf (N = 24). Les patients atteints d’un cancer colorectal étaient exclus des deux analyses en raison des voies de résistance intrinsèque connues. Un large éventail de doses (900–3600 mg/j) et de plannings avec et sans cobicistat, un nouvel inhibiteur du CYP3A, a été étudié.

Principaux résultats de l’étude de Phase 1/2a en cours

Données essentielles relatives à l’efficacité :

• Population adulte V600+ MAPKi-naïve (N=24, CCR exclu) :
  • Des réponses confirmées et durables et un contrôle de la maladie ont été observés dans plusieurs types de tumeurs.
  • L’activité clinique observée dans cette population comprend neuf réponses partielles (RP) confirmées pour un TRO de 37,5% ; la mDOR (durée moyenne de la réponse) était de 32,2 mois et la mPFS (survie moyenne sans progression) était de 28,6 mois.

    • Dans les tumeurs primaires du SNC, six des dix patients évaluables en termes d’efficacité ont présenté une RP, avec des réponses durables des gliomes de haut grade et de bas grade.

  • Les patients ont ressenti des avantages et une tolérance à long terme :
    • Trois patients V600+ atteints d’un cancer papillaire de la thyroïde sont toujours en traitement après plus de six ans de traitement
    • Quatre des dix patients atteints d’une tumeur primaire du SNC sont restés sous traitement pendant plus d’un an, dont un patient atteint de glioblastome sous traitement pendant 34 mois

• Population adulte V600+ prétraitée MAPKi (N=18, CCR exclu) :
  • L’activité clinique observée dans cette population comprend trois RP confirmées avec un TRO de 16,7% ; la mDOR était de 12,9 mois
  • Des réponses ont été observées chez deux des deux patientes atteintes d’un cancer des ovaires V600+, qui avaient toutes deux déjà reçu un traitement MAPKi, dont une avec plusieurs régimes et une progression documentée de la maladie (PD)

• Population avec fusion BRAF (N=14) :
  • L’activité clinique a continué d’être observée chez les patients atteints de tumeurs présentant des altérations BRAF non-V600, y compris chez un patient atteint d’un mélanome métastatique avec réponse complète qui poursuit le traitement avec le plixorafénib après cinq ans de traitement avec une DOR de plus de 55 mois
  • Chez huit patients, la maladie est restée stable (jusqu’à 9,2+ mois)
  • Quatre patients poursuivent le traitement avec le plixorafénib

Données essentielles relatives à l’innocuité et à la tolérabilité :

• Le plixorafénib a démontré un profil d’innocuité favorable avec une faible fréquence et un faible degré d’événements indésirables liés au traitement (EIM) fréquemment observés avec les thérapies MAPKi, y compris les combinaisons approuvées d’inhibiteurs BRAF/MEK
  • Un seul participant a arrêté le traitement en raison d’un événement indésirable lié au traitement

• Les événements indésirables (EI) symptomatiques étaient principalement de bas grade (grade 1 ou 2) et consistaient en fatigue, nausées, diarrhée et vomissements

• Aucune tumeur maligne cutanée secondaire n’est survenue, contrairement aux premières données sur la monothérapie avec les inhibiteurs BRAF approuvés

« Ces résultats démontrent que le plixorafénib met en œuvre une activité prometteuse contre les tumeurs mutantes BRAF V600 et non-V600, en particulier contre les tumeurs primaires du SNC, a déclaré la Dr Macarena de la Fuente, professeure associée et cheffe du département de neuro-oncologie au Sylvester Comprehensive Cancer Center de l’Université de Miami. En l’absence de signes d’activation paradoxale de la voie MAPK et considérant la tolérance à long terme du plixorafénib, cet agent expérimental est parfaitement approprié aux fins d’une enquête continue sur les tumeurs primaires récurrentes du SNC présentant des mutations BRAF V600E et les tumeurs solides non résécables, localement avancées/ métastatiques/ tumeurs primaires du SNC présentant des fusions BRAF. »

Résultats de l’optimisation de la dose :

• Douze patients (10,6%) sont toujours sous traitement à la date de clôture des données ; globalement, cette étude sur le plixorafénib représente 80 années-patients d’exposition, dont des patients comptant plus de sept ans de traitement.
• Les raisons les plus fréquentes d’arrêt sont la progression de la maladie (n=65 [57,5%]) et la progression clinique (n=18 [15,9%]) ; un arrêt en raison d’un EI lié au traitement par le plixorafénib est survenu avec 3600 mg/jour + cobicistat.
• Des réponses cliniques mesurables ont été observées à toutes les doses, avec une large fenêtre thérapeutique.
• Le TRO était le plus élevé avec des doses quotidiennes totales de 900 mg de plixorafénib + cobicistat, trois des quatre patients V600+ MAPKi-naïfs ayant une RP confirmée à cette dose une fois par jour ; aucune augmentation de l’efficacité n’a été observée à des doses ou des expositions plus élevées.
• Cette dose a donné une tolérance favorable, maximisant l’intensité de la dose, avec des expositions actives sur le plan pharmacodynamique. Ainsi, 900 mg/j de plixorafénib + cobicistat a été déclaré dose optimale et RP2D aux fins d’un développement ultérieur.

« Les résultats de l’essai de Phase 1/2a du plixorafénib démontrent que la dose quotidienne de 900 mg avec cobicistat est la posologie optimale à administrer pour ce nouvel inhibiteur BRAF muté, a ajouté le Dr Éric Sherman, médecin traitant associé au Memorial Sloan Kettering Cancer Center. Avec les réponses observées à la fois chez les patients MAP-kinase naïfs traités et les patients précédemment traités et sa profondeur de rémissions durables, le plixorafénib a montré à la fois une tolérance prometteuse en tant que monothérapie et apporté des réponses durables et des avantages à long terme chez une variété de patients présentant à la fois des mutations V600 et non-V600. Je suis impatient de poursuivre l’étude sur le plixorafénib pour répondre aux demandes des patients dont les besoins restent insatisfaits. »

Le plixorafénib a reçu la désignation de médicament orphelin de la Food and Drug Administration des États-Unis en mars 2023 pour le traitement des tumeurs malignes primaires du SNC. En septembre 2022, l’Agence a accordé au plixorafénib le statut de désignation accélérée (Fast Track) pour le traitement des patients atteints de cancers présentant des mutations BRAF de classe 1 (V600) et de classe 2 (y compris les fusions) pour lesquels les thérapies antérieures sont épuisées.

Informations relatives aux présentations ASCO 2023 :

Présentation orale
Intitulé : Safety and efficacy of the novel BRAF inhibitor FORE8394 in patients with advanced solid and CNS tumors: Results from a phase 1/2a study
Oratrice : Dr Macarena de la Fuente, Sylvester Comprehensive Cancer Center, Université de Miami
Intitulé de la session : Developmental Therapeutics – Molecularly Targeted Agents and Tumor Biology
Date et heure de la présentation : lundi 5 juin 2023, 8 h 00 – 11h00 CDT
Numéro de l'abstract : 3006

Présentation par affiches
Intitulé : Dose optimization of novel BRAF inhibitor FORE8394 based on PK and efficacy results
Orateur : Dr Eric Sherman, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center
Intitulé de la session : Developmental Therapeutics – Molecularly Targeted Agents and Tumor Biology
Date et heure de la présentation : Samedi 3 juin 2023, 8h00 – 11h00 CDT
Numéro de l'abstract : 3106

À propos du plixorafénib (FORE8394)

Le plixorafénib est un nouvel inhibiteur sélectif expérimental des mutations BRAF, à petite molécule, de nouvelle génération, à administrer par voie orale. Il a été conçu pour cibler un large éventail de mutations BRAF tout en épargnant les formes non modifiées de RAF. Des études précliniques et des essais cliniques ont montré que son mécanisme d’action unique inhibe efficacement non seulement les monomères BRAFV600 constitutivement actifs ciblés par les inhibiteurs de la RAF de première génération, mais perturbe également les mutants dimères BRAF de classe 2, les fusions, les variantes d’épissage et autres. Contrairement aux inhibiteurs de la RAF de première génération, le plixorafénib n’induit pas d’activation paradoxale de la voie RAF/MEK/ERK. En tant que « brise-paradoxe », le plixorafénib pourrait donc traiter les résistances acquises aux inhibiteurs actuels de la RAF et, plus généralement, offrir une innocuité améliorée et une efficacité plus durable que les inhibiteurs de RAF de première génération.

À propos de FORE Biotherapeutics

Fore Bio est une société d’oncologie de précision qui se consacre au développement de traitements innovants permettant d’améliorer le pronostic des patients atteints de cancer. Son principal actif, le plixorafénib, est un inhibiteur de BRAF de classe 1/V600 et 2 dont l’innocuité clinique a été démontrée et qui présente de premiers signaux d’efficacité dans un essai clinique de Phase 1/2a en cours. En s’appuyant sur une plateforme exclusive de génomique fonctionnelle capable de passer au crible un large éventail de mutations connues pour les gènes cancérigènes, l’équipe de R&D de Fore optimise le développement des médicaments en identifiant les composés existants ayant des profils cliniques connus et une orientation claire en matière de développement clinique afin de faire progresser les nouveaux médicaments pour les patients sans options de traitement. Pour plus d'informations, visiter le site Web www.fore.bio et suivez-nous sur Twitter et LinkedIn.

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