Takeda anuncia que la FDA de los EE. UU. otorga revisión de prioridad para la solicitud de medicamentos nuevos suplementaria para ALUNBRIG® (brigatinib) como tratamiento de primera línea para cáncer de pulmón no microcítico metastásico ALK+

– ALUNBRIG tiene el potencial de expandir su indicación en cáncer de pulmón no microcítico metastásico ALK+

– La fecha de acción objetivo para la Ley de honorarios por la prescripción de drogas al usuario (PDUFA, Prescription Drug User Fee Act) se programó para el 23 de junio de 2020

CAMBRIDGE (Massachusetts) y OSAKA (Japón)--(BUSINESS WIRE)--Takeda Pharmaceutical Company Limited (Bolsa de Valores de Tokio:4502/Bolsa de Valores de Nueva York:TAK) anunció hoy que la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de los Estados Unidos otorgó la revisión de prioridad para la solicitud de nuevo medicamento suplementaria (sNDA) para expandir el uso de ALUNBRIG (brigatinib) como tratamiento de primera línea para pacientes NSCLC metastásico positivo para la cinasa (ALK+) del linfoma anaplásico, según la detección mediante una prueba aprobada por la FDA. ALUNBRIG es un inhibidor de la tirosina cinasa (TKI) de próxima generación diseñado para atacar e inhibir las alteraciones genéticas de ALK.

“El ALK+ NSCLC es una forma rara y grave de cáncer de pulmón compleja de tratar. Si bien se han logrado avances, aún existen necesidades sin satisfacer para aproximadamente 40 000 pacientes que son diagnosticados con esta enfermedad cada año en todo el mundo”, explicó Christopher Arendt, jefe de la Unidad del Área Terapéutica de Oncología de Takeda. “Este es un paso importante en la ampliación de opciones de tratamiento para personas con ALK+ NSCLC metastásico en los EE. UU., y esperamos continuar trabajando con las autoridades regulatorias en todo el mundo para llevar ALUNBRIG a pacientes recién diagnosticados”.

El sNDA para ALUNBRIG como tratamiento de primera línea se basa en los resultados del ensayo ALTA-1L en fase III, que evalúa la seguridad y la eficacia de ALUNBRIG en pacientes con ALK+ NSCLC avanzado localmente o metastásico que no recibieron tratamiento previo con un inhibidor de ALK en comparación con crizotinib en la misma población. El ensayo ALTA-1L cumplió el criterio de valoración primario con la demostración de la superioridad de ALUNBRIG ante el comité de revisión independiente ciego (BIRC), que evaluó la supervivencia libre de progresión (PFS) en comparación con crizotinib.

Acerca del ensayo ALTA-1L

El ensayo ALTA-1L (ALK in Lung Cancer Trial of BrigAtinib in 1^st Line, ALK en estudio de cáncer de pulmón sobre brigatinib como tratamiento de primera línea), de fase III, sobre ALUNBRIG en adultos, es un estudio global, en curso, aleatorizado, de diseño abierto, comparativo, multicéntrico, que inscribió a 275 pacientes (ALUNBRIG, n=137, crizotinib, n=138) con cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC), positivo para la cinasa del linfoma anaplásico (ALK+) avanzado localmente o metastásico que no habían recibido tratamiento previo con un inhibidor de ALK. Los pacientes recibieron ALUNBRIG, 180 mg una vez al día con una dosis inicial durante siete días, de 90 mg una vez al día, o crizotinib, 250 mg dos veces al día.

La edad media fue de 58 años en el brazo de ALUNBRIG y 60 años en el grupo crizotinib. Veintinueve por ciento de los pacientes tenían metástasis cerebrales en el nivel basal en el grupo ALUNBRIG versus 30 % en el brazo crizotinib. Veintiséis por ciento de los pacientes recibieron quimioterapia previa por enfermedad avanzada o metastásica en el grupo de ALUNBRIG versus 27 % en el grupo de crizotinib.

La supervivencia libre de progresión (PFS) evaluada por el comité de revisión independiente ciego (BIRC) fue el punto de referencia primario. Los puntos de referencia secundarios incluyeron la tasa de respuesta objetiva (ORR) según RECIST v1.1, ORR intracraneana, PFS intracraneana, supervivencia total (OS), seguridad y tolerabilidad.

El perfil de seguridad de ALUNBRIG en el ensayo ALTA-1L, generalmente, fue consistente con la información de prescripción existente en EE. UU.

Acerca de ALUNBRIG^® (brigatinib)

ALUNBRIG es un inhibidor potente y selectivo de la tirosina quinasa (TKI) de próxima generación, diseñado para atacar e inhibir la proteína cinasa del linfoma anaplásico (ALK) en el cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC). En abril de 2017, ALUNBRIG recibió la Aprobación Acelerada de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de los Estados Unidos para pacientes con NSCLC metastásico positivo para la cinasa (ALK+) del linfoma anaplásico que han progresado o son intolerantes a crizotinib. Esta indicación está aprobada bajo la Aprobación Acelerada basada en la tasa de respuesta tumoral y la duración de la respuesta. La aprobación continuada para esta indicación puede ser contingente a la verificación y descripción del beneficio clínico en un estudio confirmatorio.

ALUNBRIG actualmente está aprobado en más de 40 países, entre ellos Estados Unidos, Canadá y la Unión Europea, para el tratamiento de las personas con ALK+ NSCLC metastásico cuya enfermedad ha empeorado durante el tratamiento con crizotinib o no pudieran tolerar la administración de crizotinib.

ALUNBRIG recibió la Denominación de Terapia Innovadora de la FDA para el tratamiento de los pacientes con NSCLC ALK+ cuyos tumores son resistentes a crizotinib y la FDA le otorgó la Denominación de Fármaco Huérfano para el tratamiento de NSCLC ALK+, ROS1+ y NSCLC EGFR+.

Acerca del NSCLC ALK+

El cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC) es la forma más común de cáncer de pulmón, que representa aproximadamente el 85 % de los 1,8 millones de nuevos casos de cáncer de pulmón estimados que se diagnostican cada año en el mundo, de acuerdo con la Organización Mundial de la Salud^1,2 Los estudios genéticos indican que las redisposiciones cromosómicas en la cinasa del linfoma anaplásico (ALK) son impulsoras clave en un subconjunto de pacientes con NSCLC³ Aproximadamente tres a cinco por ciento de los pacientes con NSCLC metastásicos tienen una redisposición en el gen de ALK .^4,5,6

Takeda está comprometido con la continuidad de la investigación y el desarrollo en NSCLC para mejorar las vidas de los aproximadamente 40 000 pacientes diagnosticados con esta forma grave y rara de cáncer de pulmón en el mundo cada año.⁷

El compromiso de Takeda con el cáncer de pulmón

Takeda se dedica a ampliar las opciones de tratamiento en los entornos de tratamientos para ALK+ NSCLC y NSCLC con mutación de EGFR/HER2. Nuestros programas integrales incluyen los siguientes ensayos clínicos con el objetivo de continuar abordando las necesidades no satisfechas para las personas que viven con cáncer de pulmón:

ALUNBRIG

• Ensayo de fase I/II, diseñado para evaluar la seguridad, la tolerabilidad, la farmacocinética y la actividad antitumoral preliminar de ALUNBRIG. Este ensayo completó la inscripción.
• Ensayo pivotal ALTA, de fase II, que investiga la eficacia y la seguridad de ALUNBRIG en dos regímenes de dosis en pacientes con ALK+ NSCLC avanzado localmente o metastásico y progresión con crizotinib. Este ensayo completó la inscripción.
• Ensayo ALTA-1L, de fase III, global y aleatorizado que evalúa la eficacia y la seguridad de ALUNBRIG en comparación con crizotinib en pacientes con ALK+ NSCLC avanzado localmente o metastásico que no recibieron tratamiento previo con un inhibidor de ALK. Este ensayo completó la inscripción.
• Ensayo J-ALTA, de fase II, multicéntrico, de un solo grupo, en pacientes japoneses con ALK+ NSCLC, orientado a pacientes con progresión con alectinib. Este ensayo completó la inscripción.
• Ensayo ALTA 2, de fase II, global, de un solo grupo, que evalúa a ALUNBRIG a pacientes con ALK+ NSCLC avanzado con progresión con alectinib o ceritinib. Este ensayo completó la inscripción.
• Ensayo ALTA 3, de fase III, global, aleatorizado, que compara la eficacia y la seguridad de ALUNBRIG con alectinib en participantes con ALK+ NSCLC con progresión con crizotinib. Este ensayo tiene abierta la inscripción.

TAK-788, un inhibidor selectivo de las mutaciones EGFR/HER2, se está explorando actualmente en mutaciones de inserción en el exón 20 del gen EGFR:

• Estudio de fase I/II que evalúa la seguridad, la farmacocinética y la actividad antitumoral del inhibidor TAK-788 de EGFR/HER2 en forma oral en pacientes con NSCLC. Este ensayo completó la inscripción.
• Cohorte de extensión pivotal EXCLAIM, de fase II, del ensayo de fase I/II, diseñado para evaluar la eficacia y la seguridad de TAK-788 por 160 mg una vez al día en pacientes que recibieron tratamiento previo con mutaciones de inserción en el exón 20 de EGFR. Este ensayo completó la inscripción.
• Estudio EXCLAIM 2, de fase III, global, aleatorizado, que evalúa la eficacia de TAK-788 como tratamiento de primera línea en comparación con quimioterapia combinada a base de platino en el pacientes sin ningún tratamiento previo con NSCLC avanzado localmente o metastásico con tumores que contienen mutaciones de inserción en el exón 20 del gen EGFR. Este ensayo tiene abierta la inscripción.
• Estudio de fase I, abierto, multicéntrico, con incremento escalonado de la dosis, que evalúa la seguridad, tolerabilidad y farmacocinética de TAK-788 en pacientes japoneses con NSCLC avanzado localmente o metastásico. Este ensayo completó la inscripción.
• Estudio J-EXCLAIM, de fase II, abierto y multicéntrico que evalúa la eficacia de TAK-788 como tratamiento de primera línea en pacientes japoneses con avanzado localmente o metastásico con tumores que contienen mutaciones de inserción en el exón 20 del gen EGFR. Este ensayo tiene abierta la inscripción.
• Estudio de fase I, abierto, en dos períodos y de secuencia fija para caracterizar la interacción fármaco-fármaco entre TAK-788 y un inhibidor fuerte del citocromo P-450 (CYP)3A, itraconazol (parte 1) o un inductor fuerte de CYP3A, rifampicina (parte 2) en pacientes adultos sanos. Este ensayo tiene abierta la inscripción.

Para obtener información adicional sobre los ensayos clínicos con ALUNBRIG y TAK-788, visite www.clinicaltrials.gov.

INFORMACIÓN IMPORTANTE DE SEGURIDAD DE ALUNBRIG

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

Enfermedad pulmonar intersticial (ILD)/neumonitis: Se han producido reacciones pulmonares adversas graves, potencialmente mortales y fatales consistentes con enfermedad pulmonar intersticial (ILD)/neumonitis con ALUNBRIG. En el ensayo ALTA (ALTA), la ILD/neumonitis ocurrió en el 3,7 % de los pacientes en el grupo de 90 mg (90 mg una vez al día) y en el 9,1 % de los pacientes en el grupo de 90→180 mg (180 mg una vez al día con 7 dosis iniciales de 90 mg una vez al día). Las reacciones adversas consistentes con posible ILD/neumonitis ocurrieron temprano (dentro de los 9 días del comenzar la administración de ALUNBRIG; la mediana del comienzo fue de 2 días) en el 6,4 % de los pacientes, con reacciones de grado 3 a 4 en el 2,7 %. Controlar para detectar la aparición o el empeoramiento de síntomas respiratorios (por ej., disnea, tos, etc.), particularmente durante la primera semana de inicio de ALUNBRIG. Suspender ALUNBRIG en todos los pacientes que presenten aparición o empeoramiento de síntomas respiratorios, y evaluar rápidamente la presencia de ILD/neumonitis u otras causas de síntomas respiratorios (por ej., embolismo pulmonar, progresión del tumor y neumonía infecciosa). Para ILD/neumonitis de grado 1 o 2, reiniciar ALUNBRIG con reducción de dosis después de la recuperación al nivel basal o bien discontinuar permanentemente ALUNBRIG. Discontinuar permanentemente ALUNBRIG para ILD/neumonitis de grado 3 o 4 o recurrencia de ILD/neumonitis de grado 1 o 2.

Hipertensión: En ALTA, se informó hipertensión en el 11 % de los pacientes en el grupo de 90 mg que recibieron ALUNBRIG y en el 21 % de los pacientes en el grupo de 90→180 mg. La hipertensión de grado 3 ocurrió en el 5,9 % del total de pacientes. Controlar la presión arterial antes del tratamiento con ALUNBRIG. Monitorear la presión arterial después de 2 semanas y al menos mensualmente de allí en adelante durante el tratamiento con ALUNBRIG. Suspender ALUNBRIG por hipertensión de grado 3 a pesar de la óptima terapia antihipertensiva. Al resolver o mejorar la severidad a grado 1, reiniciar ALUNBRIG a una dosis reducida. Considerar la suspensión permanente del tratamiento con ALUNBRIG para hipertensión de grado 4 o recurrencia de hipertensión de grado 3. Tener precaución al administrar ALUNBRIG en combinación con agentes antihipertensivos que causan bradicardia.

Bradicardia: Puede producirse bradicardia con ALUNBRIG. En ALTA, ocurrieron frecuencias cardíacas menores a 50 latidos por minuto (bpm) en el 5,7 % de los pacientes en el grupo de 90 mg y en el 7,6 % de los pacientes en el grupo de 90→180 mg. La bradicardia de grado 2 ocurrió en 1 (0,9 %) paciente en el grupo de 90 mg. Monitorear la frecuencia cardíaca y la presión arterial durante el tratamiento con ALUNBRIG. Controlar a los pacientes con más frecuencia si se utilizan concomitantemente medicamentos que producen bradicardia y no se pueden evitar. Para bradicardia sintomática, suspender ALUNBRIG y revisar los medicamentos concomitantes para chequear aquellos que causan bradicardia. Si se sabe que un medicamento concomitante produce bradicardia y se lo identifica, y se suspende o se ajusta la dosis, reiniciar ALUNBRIG a la misma dosis luego de la resolución de la bradicardia sintomática; de lo contrario, reducir la dosis de ALUNBRIG luego de la resolución de la bradicardia sintomática. Suspender ALUNBRIG para bradicardia fatal si no se identifica ningún medicamento concomitante que contribuya.

Molestias visuales: En ALTA, las reacciones adversas que llevan a molestias visuales, incluidas visión borrosa, diplopia y agudeza visual reducida, fueron informadas en el 7,3 % de los pacientes tratados con ALUNBRIG en el grupo de 90 mg y en el 10 % de pacientes en el grupo de 90→180 mg. El edema macular grado 3 y la catarata ocurrieron en un paciente en el grupo de 90→180 mg. Aconsejar a los pacientes que informan algún síntoma visual. Suspender ALUNBRIG y obtener una evaluación oftalmológica en pacientes con síntomas visuales nuevos o empeoramiento de grado 2 o mayor severidad. Al recuperarse de las molestias visuales de grado 2 o grado 3 a severidad de grado 1 o nivel basal, reiniciar ALUNBRIG a una dosis reducida. Suspender permanentemente el tratamiento con ALUNBRIG para molestias visuales de grado 4.

Aumento de la creatina fosfoquinasa (CPK): En ALTA, el aumento de la creatina fosfoquinasa (CPK) ocurrió en el 27 % de los pacientes que recibieron ALUNBRIG en el grupo de 90 mg y en el 48 % de los pacientes en el grupo de 90 mg→180 mg. La incidencia del aumento de CPK de grado 3‑4 fue del 2,8 % en el grupo de 90 mg y del 12% en el grupo de 90→180 mg. La reducción de la dosis para el aumento de CPK ocurrió en el 1,8 % de los pacientes en el grupo de 90 mg y en el 4,5 % en el grupo de 90→180 mg. Aconsejar a los pacientes que informen cualquier dolor muscular, flojedad o debilidad inexplicables. Monitorear los niveles de CPK durante el tratamiento con ALUNBRIG. Suspender ALUNBRIG para aumento de CPK de grado 3 o 4. Al resolverse o recuperarse a grado 1 o nivel basal, reiniciar ALUNBRIG a la misma dosis o a una dosis reducida.

Aumento de las enzimas pancreáticas: En ALTA, el aumento de amilasa ocurrió en el 27 % de los pacientes en el grupo de 90 mg y en el 39 % de los pacientes en el grupo de 90→180 mg. Los aumentos de lipasa ocurrieron en el 21 % de los pacientes en el grupo de 90 mg y en el 45 % de los pacientes en el grupo de 90→180 mg. El aumento de amilasa de grado 3 o 4 ocurrió en el 3,7 % de los pacientes en el grupo de 90 mg y en el 2,7 % de los pacientes en el grupo de 90→180 mg. El aumento de lipasa de grado 3 o 4 ocurrió en el 4,6 % de los pacientes en el grupo de 90 mg y en el 5,5 % de los pacientes en el grupo de 90→180 mg. Monitorear la lipasa y la amilasa durante el tratamiento con ALUNBRIG. Suspender ALUNBRIG para aumento de enzimas pancreáticas de grado 3 o 4. Al resolver o recuperarse a Grado 1 o al nivel basal, reiniciar ALUNBRIG a la misma dosis o a una dosis reducida.

Hiperglucemia: En ALTA, el 43 % de los pacientes que recibieron ALUNBRIG experimentaron empeoramiento o aparición de hiperglucemia. La hiperglucemia de grado 3, basada en la evaluación de laboratorio de niveles de glucosa sérica en ayunas, ocurrieron en el 3,7 % de los pacientes. Dos de los 20 (10 %) pacientes con diabetes o intolerancia a la glucosa a nivel basal requirieron iniciación con insulina mientras recibían ALUNBRIG. Evaluar la glucosa sérica en ayunas antes de iniciar ALUNBRIG y monitorear periódicamente de allí en más. Iniciar los medicamentos antihiperglucemiantes, si es necesario. Si no se puede lograr un control hiperglucémico adecuado con manejo médico óptimo, suspender ALUNBRIG hasta alcanzar el control hiperglucémico adecuado y considerar reducir la dosis de ALUNBRIG o suspender ALUNBRIG de manera permanente.

Toxicidad embriofetal: Basándose en su mecanismo de acción y hallazgos en animales, ALUNBRIG puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas. No existen datos clínicos acerca del uso de ALUNBRIG en mujeres embarazadas. Informar a las mujeres embarazadas acerca del riesgo potencial para el feto. Informar a las mujeres con potencial reproductivo que usen anticoncepción efectiva no hormonal durante el tratamiento con ALUNBRIG y durante al menos 4 meses luego de la dosis final. Informar a los hombres con parejas mujeres con potencial reproductivo que utilicen anticoncepción efectiva durante el tratamiento y al menos 3 meses después de la última dosis de ALUNBRIG.

REACCIONES ADVERSAS

Se produjeron reacciones adversas en el 38 % de los pacientes en el grupo de 90 mg y en el 40 % de los pacientes en el grupo de 90→180 mg. Las reacciones adversas más frecuentes fueron neumonía (5,5 % en total, 3,7 % en el grupo de 90 mg y 7,3 % en el grupo de 90→180 mg) e ILD/neumonitis (4,6 % en total, 1,8 % en el grupo de 90 mg y 7,3 % en el grupo de 90→180 mg). Ocurrieron reacciones adversas fatales en el 3,7 % de los pacientes, que consistieron en neumonía (2 pacientes), muerte súbita, disnea, falla respiratoria, embolismo pulmonar, meningitis bacteriana y urosepsis (1 paciente cada una).

Las reacciones adversas más frecuentes (≥25 %) en el grupo de 90 mg fueron náuseas (33 %), fatiga (29 %), dolor de cabeza (28 %) y disnea (27 %); y en el grupo de 90→180 mg fueron náuseas (40 %), diarrea (38 %), fatiga (36 %), tos (34 %) y cefalea (27 %).

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

Inhibidores de CYP3A: Evitar la coadministración de ALUNBRIG con inhibidores fuertes o moderados de CYP3A. Evitar el pomelo o su jugo ya que puede aumentar las concentraciones plasmáticas de brigatinib. Si no se puede evitar la administración de un inhibidor fuerte o moderado de CYP3A, reducir la dosis de ALUNBRIG.

Inductores de CYP3A: Evitar la coadministración de ALUNBRIG con inductores fuertes o moderados de CYP3A. Si no se puede evitar la administración de un inductor fuerte o moderado de CYP3A, reducir la dosis de ALUNBRIG.

Sustratos de CYP3A: La coadministración de ALUNBRIG con sustratos de CYP3A sensibles, incluidos los anticonceptivos hormonales, puede dar como resultado concentraciones reducidas y pérdida de eficacia de los sustratos de CYP3A sensibles.

USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS

Embarazo: ALUNBRIG puede provocar daño fetal. Informar a las mujeres con potencial reproductivo acerca del riesgo potencial para el feto.

Lactancia: No existen datos respecto de la secreción de brigatinib a través de la leche humana o sus efectos sobre el lactante o la producción de leche. Debido a las reacciones adversas potenciales en los lactantes, informar a las madres que amamantan que no lo hagan durante el tratamiento con ALUNBRIG.

Potencial reproductivo en mujeres y varones:

Prueba de embarazo: Verificar el embarazo en mujeres con potencial reproductivo antes de iniciar ALUNBRIG.

Anticoncepción: Informar a las mujeres con potencial reproductivo que usen anticoncepción no hormonal efectiva durante el tratamiento con ALUNBRIG y durante al menos 4 meses después de la dosis final. Informar a los hombres con parejas mujeres con potencial reproductivo que utilicen anticoncepción efectiva durante el tratamiento con ALUNBRIG y durante al menos 3 meses después de la dosis final.

Infertilidad: ALUNBRIG puede causar reducción de la fertilidad en los hombres.

Uso pediátrico: La seguridad y la efectividad de ALUNBRIG en pacientes pediátricos no han sido establecidas.

Uso geriátrico: Los estudios clínicos de ALUNBRIG no incluyeron cantidades suficientes de pacientes de 65 años o mayores para determinar si respondieron de manera distinta a los pacientes más jóvenes.

Deterioro hepático o renal: No se recomienda ajustar la dosis en pacientes con deterioro hepático leve o moderado, o deterioro renal leve o moderado. Reducir la dosis de ALUNBRIG en pacientes con deterioro hepático severo o deterioro renal severo.

Consulte toda la Información de Prescripción en EE. UU. para ALUNBRIG en www.ALUNBRIG.com

Acerca de Takeda Pharmaceutical Company Limited

Takeda Pharmaceutical Company Limited (Bolsa de Valores de Tokio:4502/Bolsa de Valores de Nueva York:TAK) es líder de la industria biofarmacéutica global, basado en valores, impulsado por la I+D, con sede central en Japón, comprometido con brindar una mejor salud y un futuro más brillante para los pacientes, al trasladar la ciencia a los medicamentos altamente innovadores. Takeda se centra en sus esfuerzos de I+D de cuatro áreas terapéuticas: oncología, gastroenterología, enfermedades raras y neurociencia. También realizamos inversiones que apuntan a la I+D en terapias derivadas del plasma y vacunas. Nos concentramos en desarrollar medicamentos altamente innovadores que contribuyen a hacer la diferencia en las vidas de las personas al cruzar la frontera de las nuevas opciones de tratamiento y al aprovechar nuestro motor de I+D colaborativo mejorado y la capacidad de crear una red robusta de diversas modalidades. Nuestros empleados están comprometidos con la mejora de la calidad de vida de los pacientes y en trabajar con nuestros colaboradores en el cuidado de la salud en aproximadamente 80 países y regiones.

Para obtener más información, visite https://www.takeda.com

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¹ Organización Mundial de la Salud. Datos globales más recientes sobre el cáncer. https://www.who.int/cancer/PRGlobocanFinal.pdf. Consultado el 11 de mayo de 2019.

² American Cancer Society. What is Non-Small Cell Lung Cancer? https://www.cancer.org/cancer/non-small-cell-lung-cancer/about/what-is-non-small-cell-lung-cancer.html. Consultado el 11 de mayo de 2019.

³ Kris MG, et al. JAMA, 2014;311:1998-2006.

⁴ Gainor JF, Varghese AM, Ou SH, et al. Clin Cancer Res. 2013;19(15):4273-81.

⁵ Koivunen JP, Mermel C, Zejnullahu K, et al. Clin Cancer Res. 2008; 14(13):4275-83.

⁶ Wong DW, Leung EL, So KK, et al. Cancer. 2009; 115(8):1723-33.

⁷ Chia PL, Mitchell P, Dobrovic A, John T. Clin Epidemiol, 2014;6:423-432.

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