Aptorum Group anuncia más datos positivos para su potencial fármaco antiviral de moléculas pequeñas ALS-4 (no bactericida) para el tratamiento de infecciones provocadas por estafilococo áureo mientras sigue trabajando para su presentación...

NUEVA YORK--(BUSINESS WIRE)-- 

Aptorum Group anuncia más datos positivos para su potencial fármaco antiviral de moléculas pequeñas ALS-4 (no bactericida) para el tratamiento de infecciones provocadas por estafilococo áureo mientras sigue trabajando para su presentación como IND en la segunda mitad de 2020

Aptorum Group Limited (NASDAQ: APM) («Aptorum Group»), una compañía biofarmacéutica dedicada al desarrollo de tratamientos novedosos orientados a necesidades médicas no satisfechas, anuncia más datos positivos de los estudios de su nuevo fármaco en investigación (IND) actual. Se trata de ALS-4, una molécula pequeña candidata a fármaco indicada para el tratamiento de infecciones provocadas por el estafilococo áureo, entre ellas el estafilococo áureo resistente a la meticilina (MRSA, una de las «superbacterias»), basado en un novedoso enfoque antiviral no bacteriano. Sujeto a la finalización de los estudios en curso, Aptorum Group tiene el objetivo de enviar ALS-4 para su aprobación como IND en la segunda mitad de 2020 y comenzar una prueba fase 1 en América del Norte.

ALS-4 es una molécula pequeña que inhibe la dehidroescualeno desaturasa del estafilococo áureo (incluido el MRSA), una enzima con participación crítica en la biosíntesis de la estafiloxantina, un «pigmento dorado» comúnmente visible que cubre la bacteria. Se cree que la estafiloxantina es la principal responsable del mecanismo de defensa de la bacteria contra el ataque de especies reactivas de oxígeno (ROS) desplegadas por las células fagocíticas y los neutrófilos.¹

Al inhibir la producción de estafiloxantina, creemos que ALS-4 deja al estafilococo áureo altamente susceptible a las defensas inmunológicas del anfitrión (ver más abajo los datos in vivo y la descripción experimental). Este novedoso mecanismo es significativamente diferente del enfoque bactericida que se encuentra en los antibióticos presentes en el mercado actualmente para tratar el estafilococo áureo, que experimentan crecientes problemas de resistencia al fármaco.² Específicamente, las infecciones de MRSA en seres humanos generalmente exhiben altas tasas de morbilidad y mortalidad, y pueden provocar infecciones metastásicas o complicadas, como endocarditis infecciosa o sepsis, con reincidencias y nuevas internaciones hospitalarias comunes y costosas después de la bacteremia con estafilococo áureo.³

De acuerdo con nuestras pruebas en un modelo de supervivencia a la bacteremia en ratas, se introdujo una dosis letal (10⁹ UFC) de MRSA (USA300-LAC) a través de la vena de la cola. Se administró oralmente ALS-4 a 10 mg/kg por animal 30 minutos después de la infección dos veces al día en lo sucesivo (N=9). A un grupo de control sin tratamiento se le administró una solución vehículo estéril (N=9). Se monitoreó la supervivencia durante 7 días. 0 de 9 animales (el 0 %) en el grupo de control sin tratamiento sobrevivieron más allá del día 4; en contraste, 5 de 9 animales (el 56 %) tratados con ALS-4 sobrevivieron más allá del día 7, algo considerado estadísticamente significativo si se realiza una comparación con el grupo de control (p=0,013).

Además, realizamos un estudio en un modelo de infección con bacteremia no letal en ratas. A los animales se les administró una dosis no letal (10⁷ UFC) de MRSA (USA300-LAC) a través de la vena de la cola. Para simular un escenario clínicamente más realista, el tratamiento se incorporó 14 días después de la inducción del modelo; ALS-4 se administró oralmente dos veces al día a 10 mg/kg por animal (N=8). A un grupo de control sin tratamiento se le administró una solución vehículo estéril (N=8). Después de 7 días de tratamiento con ALS-4, se recolectaron los riñones y se midieron los títulos bacterianos. Notablemente, ALS-4 redujo la carga bacteriana orgánica un 99,5 %, de 63,096±18 UFC/g en el grupo de control a 316±49 UFC/g en el grupo que recibió tratamiento con ALS-4, algo que se consideró estadísticamente significativo (p=0,01).

Por último, aunque no menos importante, ALS-4 ha inhibido exitosamente la producción de estafiloxantina en 11 cepas de estafilococo áureo, entre ellas 5 cepas de estafilococo áureo sensible a la meticilina (MSSA): SH1000, HG003, USA300-JE2, Newman y ATCC29213, con un CI₅₀ de 70,5±6 nM, 54,4±4 nM, 37,7±4 nM, 23,7±1 nM y 30,02±5 nM, respectivamente; 5 cepas de estafilococo áureo resistente a la meticilina (MRSA): USA300, USA300-3, USA300-LAC, ST239III y COL, con un CI₅₀ de 30,8±5 nM, 42,8±6 nM, 43,6±5 nM, 16,3±8 nM y 0,9±1 nM, respectivamente; y 1 cepa de estafilococo áureo intermedio de vancomicina (VISA), Mu3 con un CI₅₀ de 2,6±1 nM.

De acuerdo con nuestras pruebas, creemos que ALS-4 aumenta la susceptibilidad del estafilococo áureo, incluido el MRSA, al daño oxidativo mediante la inhibición de la producción de estafiloxantina. En un ensayo de matanza de peróxido de hidrógeno, después de agregar 1,5 % H₂O₂, ALS-4 demostró una reducción adicional de la UFC bacteriana en un 93,5 %, de 61,600±6437 UFC/ml en el grupo que no recibió tratamiento a 4,000±230 UFC/ml en el grupo que recibió tratamiento con ALS-4, algo considerado estadísticamente significativo (p=0,003).

Respecto del estudio llevado a cabo para investigar la capacidad de ALS-4 de inducir la resistencia a antibióticos en el estafilococo áureo luego de una exposición prolongada, se cultivó USA300-LAC en 3 condiciones diferentes durante 10 días. Para el grupo de tratamiento, se agregó 1 µM de ALS-4; para el grupo de control positivo se agregaron 0,12 µg/mL de clindamicina y 16 µg/mL de eritromicina del día 1 al día 4, después de lo cual se interrumpió la clindamicina. Para el grupo de control negativo, se agregó dimetilsulfóxido (DMSO). En el día 11, se cosechó la bacteria y luego se cultivó durante 16 horas para la determinación de la CMI de la clindamicina. La exposición prolongada a ALS-4 o DMSO no afecta el valor de la CMI de la clindamicina (0,12 µg/mL); mientras que la exposición prolongada a clindamicina + eritromicina activa la resistencia a antibióticos rápidamente, ya que la CMI aumenta de 0,12 µg/mL a un valor mayor a 5 µg/mL.

De acuerdo con nuestro estudio, creemos que no es probable que ALS-4 genere resistencia al fármaco, ya que no es bactericida. Se realizaron estudios de inhibición de crecimiento en diferentes cepas de estafilococo áureo y otras bacterias, incluidas 3 cepas de MSSA (ATCC29212, SH1000 y HG003), 1 cepa de MRSA (USA300), 1 cepa de VISA (ATCC700698 Mu3), además de 6 bacterias diferentes (Escherichia coli, Acinetobacter baumannii, Saccharomyces cerevisiae, Bacillus subtilis, Enterococcus faecalis y Klebsiella pneumoniae). En ninguna de las cepas de bacterias sometidas a prueba se observó efecto de inhibición del crecimiento en la concentración más alta probada de ALS-4 (250 uM). Por lo tanto, ALS-4 no parece tener ninguna actividad bacteriostática o bactericida directa contra muchas especies de bacterias, lo que reduce en gran medida la presión de selección para la emergencia de una resistencia al fármaco.

También evaluamos el potencial impacto sobre la eficacia de la vancomicina, la base del tratamiento para infecciones provocadas por el MRSA, cuando se utiliza junto con ALS-4. Se usaron 8 cepas diferentes de estafilococo áureo (USA300 FPR3757, USA300-3, USA300-LAC, USA300-JE2, Mu3, HG003, ATCC29213 y el aislamiento clínico ST239III) en este estudio. Nuestros datos mostraron que no se observó ningún efecto sobre la CMI de la vancomicina cuando la concentración de ALS-4 era inferior a 25 μM. Por lo tanto, creemos que ALS-4 no interfiere con la acción de la vancomicina.

Además, si se compara con la base actual del tratamiento para infecciones con estafilococo áureo como vancomicina o daptomicina, que generalmente se administran por vía inyectable intravenosa (con la excepción solo de una forma oral de vancomicina específicamente para el tratamiento de la diarrea asociada a Clostridium difficile y la enterocolitis estafilocócica), un agente oral activo permite alcanzar una penetración más amplia en el mercado, ya que apunta tanto a pacientes externos como a potenciales mercados de profilaxis.

Datos de toxicidad de BLP

Actualmente ALS-4 se está sometiendo a estudios orientados a su admisión como IND, y hasta ahora ha demostrado perfiles de seguridad positivos. Como se elucidó en nuestro comunicado de prensa del 9 de septiembre de 2019, ALS-4 no mostró ninguna mutagenicidad en las pruebas Ames in vitro. Los resultados de nuestra prueba de micronúcleo in vitro generada actualmente también muestran que ALS-4 no es genotóxico, lo que indica la naturaleza no mutagénica del fármaco. Además, los resultados de la prueba hERG in vitro predicen un bajo riesgo de que ALS-4 provoque prolongación del QT cardiaco.

Para acceder a una presentación más general, visite http://ir.aptorumgroup.com/static-files/bcf77574-7bd6-4b9d-8110-d53837238f16

Para acceder a una presentación más técnica, visite http://ir.aptorumgroup.com/static-files/66346f79-7a03-474a-89be-0eaafaa00d9d

Acerca de Aptorum Group Limited

Aptorum Group Limited (Nasdaq: APM) es una compañía farmacéutica dedicada al desarrollo y la comercialización de tratamientos novedosos orientados a necesidades médicas no satisfechas. Aptorum Group busca proyectos terapéuticos en enfermedades huérfanas, enfermedades infecciosas, enfermedades metabólicas y otras áreas de enfermedades.

Para obtener más información sobre Aptorum Group, visite www.aptorumgroup.com.

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¹ mBio 2017 8(5): e01224-17
² Microbiol Spectr. 2019 Mar;7(2)
³ Clin Infect Dis. 2019 Nov 27;69(12):2112-2118

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