CAMBRIDGE, Massachusetts y OSAKA, Japón--(BUSINESS WIRE)--Takeda Pharmaceutical Company Limited (TSE: 4502) anunció hoy que la empresa presentará nuevos análisis clínicos y resultados de investigaciones durante las tres próximas reuniones médicas: la 53º Reunión Anual de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (American Society of Clinical Oncology, ASCO) que tendrá lugar entre el 2 y el 6 de junio en Chicago, el 22º Congreso de la Asociación Hematológica Europea (European Hematology Association, EHA), que tendrá lugar entre el 22 y el 25 de junio en Madrid, y la Conferencia Internacional sobre Linfoma Maligno (International Conference on Malignant Lymphoma, ICML) que tendrá lugar entre el 14 y el 17 de junio en Lugano, Suiza. Las presentaciones en las reuniones de este año resaltarán el compromiso constante de Takeda con los pacientes con cáncer hematológico, a la vez que demostrarán una cartera ampliada con la adición reciente de nuevos tratamientos dirigidos y activos en fase de desarrollo en tumores sólidos.
“La presencia de Takeda Oncology en estas próximas reuniones médicas demuestra nuestra búsqueda incansable para ofrecer innovaciones a los pacientes con cáncer”, afirmó Christophe Bianchi, M.D., presidente de Takeda Oncology. “Los datos que presentamos resaltan la profundidad y amplitud de nuestra cartera recientemente ampliada, que ahora incluye malignidades y tumores sólidos hematológicos con la reciente aprobación de ALUNBRIG™ (brigatinib) para el cáncer de pulmón metastásico de células no pequeñas, y avanza un paso más hacia nuestra aspiración de curar el cáncer”.
En la ASCO, Takeda presentará los resultados reportados por paciente y los hallazgos relacionados con la calidad de vida del ensayo principal de fase 2 ALTA (ALK en el Ensayo de Cáncer de Pulmón AP26113) de ALUNBRIG™, que recientemente recibió la Aprobación Acelerada de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de EE. UU. para el tratamiento de pacientes con linfoma anaplásico cinásico positivo (ALK+) de cáncer de pulmón metastásico de células no pequeñas (NSCLC) que se han vuelto o son intolerantes al crizotinib. Aproximadamente entre un 2 % y un 8 % de los pacientes con NSCLC metastásico tienen una reorganización en el gen AKL. También se exhibirán los resultados de un análisis de la actividad del fármaco en pacientes con ALK+ de NSCLC resistentes al crizonitib de acuerdo con el estado de mutación del plasma ALK.
Tanto la ASCO como la EHA exhibirán los hallazgos de los ensayos de los medicamentos de Takeda para el tratamiento de una variedad de tumores malignos de la sangre, incluidos linfoma, mieloma múltiple y leucemia mieloide crónica. Se presentarán datos del ensayo clínico de fase 3 ALCANZA que estudia ADCETRIS (brentuximab vedotin) en el linfoma cutáneo de células T con CD30 positivo en ASCO y en EHA. Varios ensayos de Fase 1 y 2 que investiga NINLARO (ixazomib) en pacientes con mieloma múltiple recientemente diagnosticado se presentarán en el EHA, incluidas dos exposiciones orales que evaluaron el ixazomib más lenalidomina y dexametasona seguido de mantenimiento con ixazomib como agente único. Además, la ASCO y el EHA resaltarán los datos recopilados durante cinco años del ensayo de fase 2 PACE que estudia ICLUSIG® (ponatinib) en fase crónica muy pretratada en leucemia mieloide crónica.
Entre los nueve resúmenes patrocinados por Takeda aceptados para la presentación durante la ASCO 2017 y los 15 resúmenes en el EHA 2017, los puntos destacados seleccionados incluyen lo siguiente:
Reunión anual de la ASCO 2017
ADCETRIS (brentuximab vedotin):
- Outcomes by CD30 Expression in Patients with CTCL Receiving Brentuximab Vedotin (BV) vs Physician's Choice (PC) in the Phase 3 ALCANZA Study. Resumen 7517. Lunes, 5 de junio, 8:00-11:30 a.m., Hall A (sesión de debate 1:15 p.m.-2:30 p.m. en E354b).
ALUNBRIG (brigatinib):
- Activity of Brigatinib (BRG) in Crizotinib (CRZ)-Resistant ALK+ NSCLC Patients (Pts) According to ALK Plasma Mutation Status. Resumen 9065. Sábado, 3 de junio, 8:00-11:30 a.m., Hall A.
- Patient-reported Outcomes and Quality of Life in ALTA, the Randomized Phase 2 Study of Brigatinib (BRG) in Advanced ALK+ Non–small Cell Lung Cancer (NSCLC). Resumen 9066. Sábado, 3 de junio, 8:00-11:30 a.m., Hall A.
ICLUSIG (ponatinib):
- Five-year Results of the Ponatinib Phase 2 PACE Trial in Heavily Pretreated CP-CML Patients (Pts). Resumen 7012. Lunes, 5 de junio, 8:00-11:30 a.m., Hall A (sesión de debate 11:30 a.m.-12:45 p.m. in E354b).
22º Congreso de la EHA
ADCETRIS (brentuximab vedotin):
- Phase 3 ALCANZA Study of Brentuximab Vedotin (BV) or Physician's Choice (PC) of Methotrexate (MTX) or Bexarotene (BEX) in CD30-positive Cutaneous T-cell Lymphoma (CTCL): Number Needed to Treat Analysis. Resumen P637. Sábado, 24 de junio, 5:30 – 7:00 p.m., Hall 7.
NINLARO (ixazomib):
- Deep and Durable Responses with Weekly Ixazomib, Lenalidomide and Dexamethasone in Patients with Newly Diagnosed Multiple Myeloma: Long-term Follow-up of Patients Who Did Not Undergo SCT. Resumen S408. Exposición oral. Sábado, 24 de junio, 11:45 a.m.– 12:00 p.m., Hall A.
- Twice-weekly Ixazomib Plus Lenalidomide-dexamethasone in Patients with Newly Diagnosed Multiple Myeloma: Long-term Follow-up Data for Patients Who Did Not Undergo Stem Cell Transplantation (SCT). Resumen S780. Exposición oral. Sábado, 25 de junio, 8:15 – 8:30 a.m., Hall D.
ICLUSIG (ponatinib):
- 5-Yr Results from the Pivotal Phase 2 Ponatinib PACE Trial: Efficacy, Safety and Landmark Analysis in Heavily Pretreated Patients (Pts) with Chronic-Phase Chronic Myeloid Leukemia (CP-CML). Resumen P603. Sábado, 24 de junio, 5:30 – 7:00 p.m., Hall 7.
Para más información consulte los programas en línea de la ASCO https://am.asco.org/program) y EHA (http://www.eha-2017.org/). Los resúmenes para IMCL se publicarán el 7 de junio.
Acerca de ADCETRIS® (brentuximab vedotin)
ADCETRIS se evalúa ampliamente en más de 70 ensayos clínicos en curso, incluidos tres ensayos de fase 3, ECHELON-1 como tratamiento de primera línea en el linfoma de Hodgkin clásico y ECHELON-2 como tratamiento de primera línea en linfomas de células T maduras, así como en el ensayo ALCANZA en linfoma de células T para los que se planea un BLA complementario para mediados de 2017.
ADCETRIS es un anticuerpo conjugado con un fármaco (ADC, por sus siglas en inglés) que comprende un anticuerpo monoclonal anti-CD30 unido por un ligando sensible a proteasas a un agente que altera la red de microtúbulos, la monometil auristatina E (MMAE), mediante tecnología patentada de Seattle Genetics. El ADC utiliza un sistema de unión que está diseñado para que sea estable en el torrente sanguíneo pero que libera MMAE tras la internalización en las células tumorales que expresan CD30.
ADCETRIS para inyección endovenosa recibió la autorización de la FDA para tres indicaciones: (1) autorización regular para el tratamiento de pacientes con linfoma de Hodgkin clásico tras el fracaso del trasplante autogénico de células madre hematopoyéticas (auto-HSCT) o tras el fracaso de, al menos, dos regímenes de quimioterapia previos con varios agentes en pacientes que no son aptos para el auto-HSCT; (2) autorización regular para el tratamiento de pacientes con linfoma de Hodgkin clásico con riesgo elevado de recidiva o progresión después de la consolidación del auto-HSCT; y (3) autorización acelerada para el tratamiento de pacientes con linfoma anaplásico de células grandes sistémico (systemic anaplastic large cell lymphoma, sALCL) tras el fracaso de, al menos, un régimen de qumioterapia previo con varios agentes. La indicación sALCL se autorizó de manera acelerada sobre la base de la tasa de respuesta general. La aprobación continuada para la indicación de sALCL puede ser contingente con la verificación y descripción del beneficio clínico en ensayos de confirmación. Health Canada otorgó aprobación a ADCETRIS con condiciones para el linfoma de Hodgkin y sALCL recidivante o resistente.
ADCETRIS recibió una autorización de comercialización condicional por parte de la Comisión Europea en octubre de 2012 para dos indicaciones: (1) para el tratamiento de pacientes adultos con linfoma de Hodgkin CD30+ en recidiva o resistente después del transplante autogénico de células madre (autologous stem cell transplant, ASCT), o después de al menos dos tratamientos previos cuando el ASCT o la quimioterapia de varios agentes no son una opción de tratamiento y (2) para el tratamiento de pacientes adultos con sALCL recidivante o resistente. La Comisión Europea extendió la actual autorización condicional de comercialización de ADCETRIS y autorizó ADCETRIS para el tratamiento de pacientes adultos con linfoma de Hodgkin CD30+ con mayor riesgo de recidiva o progresión tras el ASCT.
ADCETRIS ha recibido autorización de comercialización de las autoridades reguladoras en 66 países para el linfoma de Hodgkin y sALCL recidivante o resistente. Ver la información importante sobre seguridad que figura a continuación.
Seattle Genetics y Takeda están desarrollando ADCETRIS en conjunto. Según los términos del acuerdo de cooperación, Seattle Genetics tiene los derechos de comercialización en EE. UU. y Canadá y Takeda tiene los derechos para comercializar ADCETRIS en el resto del mundo. Seattle Genetics y Takeda están financiando el costo del desarrollo conjunto de ADCETRIS en partes iguales, salvo en el Japón, donde Takeda es el único responsable de los costos de desarrollo.
Información importante sobre seguridad global de ADCETRIS (brentuximab vedotin)
CONTRAINDICACIONES
ADCETRIS está contraindicado para pacientes con hipersensibilidad al brentuximab vedotin y a sus excipientes. Además, el uso de ADCETRIS en combinación con bleomicina está contraindicado ya que causa toxicidad pulmonar.
ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES
Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP): En pacientes tratados con ADCETRIS, puede reactivarse el virus de John Cunningham (VJC) que produce LMP y muerte. Se informaron casos de LMP en pacientes que recibieron ADCETRIS tras someterse a varios regímenes de quimioterapia.
Se debe supervisar con suma atención la evolución de los pacientes para detectar síntomas o signos nuevos o un agravamiento de los síntomas y signos neurológicos, cognitivos o conductuales, que puede indicar la aparición de LMP. La evaluación recomendada para detectar LMP comprende una consulta neurológica, resonancia magnética cerebral con gadolinio y análisis de ADN del VJC en el líquido cefalorraquídeo mediante reacción en cadena de polimerasa o una biopsia cerebral con indicios del VJC. Se debe suspender la dosis de ADCETRIS en caso de sospechas de LMP y debe interrumpirse permanentemente si se confirma el diagnóstico de LMP.
Pancreatitis: Se ha observado pancreatitis aguda en pacientes tratados con ADCETRIS. Se han notificado desenlaces mortales. Se debe controlar minuciosamente a los pacientes que presenten o empeoren un dolor abdominal, que pueda sugerir pancreatitis aguda. La evaluación del paciente puede incluir un examen físico, análisis de laboratorio para evaluar la amilasa y la lipasa séricas, y estudios de imagen abdominal, como ecografía y otros métodos diagnósticos adecuados. Se debe suspender el uso de ADCETRIS en cualquier caso de sospecha de pancreatitis aguda. Si se confirma el diagnóstico de pancreatitis aguda se debe suspender el tratamiento con ADCETRIS.
Toxicidad pulmonar: Se informaron casos de toxicidad pulmonar, con algunos desenlaces mortales, en pacientes que recibían ADCETRIS. Aunque no se ha establecido una asociación causal con el uso de ADCETRIS, no se puede descartar el riesgo de toxicidad pulmonar. Los síntomas nuevos o de agravamiento deben evaluarse y tratarse de manera adecuada e inmediata.
Infecciones graves y oportunistas: En pacientes tratados con ADCETRIS, se informaron infecciones graves, como neumonía, bacteriemia por estafilococo, septicemia/choque septicémico (que incluye desenlaces mortales) y herpes zóster e infecciones oportunistas, como neumonía por Pneumocystis jiroveci y candidiasis oral. Se debe controlar a los pacientes minuciosamente durante el tratamiento para detectar la aparición de infecciones oportunistas y graves.
Reacciones relacionadas con la infusión (RRI): Con ADCETRIS, se presentaron reacciones relacionadas con la infusión, de manera inmediata y demoradas, así como anafilaxia. Se debe controlar minuciosamente a los pacientes durante y después de una infusión. Si se presenta anafilaxia, se debe interrumpir inmediatamente y de manera permanente la administración de ADCETRIS y debe administrarse un tratamiento médico adecuado. Si se produce una RRI, se debe interrumpir la infusión y se debe instituir tratamiento médico adecuado. Podrá reiniciarse la infusión a una tasa inferior después de resolver los síntomas. Los pacientes que hayan experimentado una RRI previa deben recibir medicación antes de las infusiones posteriores. Las RRI son más frecuentes y más graves en los pacientes que presentan anticuerpos contra ADCETRIS.
Síndrome de lisis tumoral (SLT): Se ha notificado síndrome de lisis tumoral (SLT) con ADCETRIS. Los pacientes con tumor en proliferación rápida y carga tumoral elevada corren el riesgo de padecer SLT. Se debe vigilar minuciosamente a estos pacientes y tratarlos de acuerdo con la mejor práctica médica.
Neuropatía periférica (NP): El tratamiento con ADCETRIS puede causar NP sensitiva y motora. La NP inducida por ADCETRIS es generalmente acumulativa y reversible en la mayoría de los casos. Se debe controlar a los pacientes para detectar síntomas de NP, como hipoestesia, hiperestesia, parestesia, malestar, sensación de ardor, dolor neuropático o debilidad. Los pacientes que experimenten NP o un empeoramiento de la NP pueden requerir un retraso y una reducción de la dosis o interrupción de la administración de ADCETRIS.
Toxicidades hematológicas: Con ADCETRIS pueden producirse anemia de grados 3 o 4, trombocitopenia y neutropenia de grados 3 o 4 prolongada (igual o mayor a una semana). Deben controlarse los hemogramas completos antes de la administración de cada dosis.
Neutropenia febril: Se ha informado neutropenia febril. Se debe controlar a los pacientes minuciosamente para detectar fiebre y se los manejará de acuerdo con las mejores prácticas médicas si presentan neutropenia febril.
Síndrome de Stevens-Johnson (SJS): Se han informado casos de SJS y de necrólisis epidérmica tóxica (NET) con ADCETRIS. Se han notificado desenlaces mortales. Si se produce el SJS o NET, se deberá suspender el tratamiento con ADCETRIS y se deberá administrar un tratamiento médico adecuado.
Complicaciones gastrointestinales (GI): Se informaron complicaciones gastrointestinales, incluidos casos con desenlace mortal, como obstrucción intestinal, íleo, enterocolitis, colitis neutropénica, erosión, úlcera, perforación y hemorragia. Los casos de síntomas GI nuevos o que empeoran deben evaluarse inmediatamente y tratarse de manera adecuada.
Hepatotoxicidad: Se han informado elevaciones de las transaminasas alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST). También se han presentado casos graves de hepatotoxicidad, incluidos desenlaces mortales. En los pacientes que reciben ADCETRIS se debe evaluar la función hepática antes de iniciar el tratamiento y se deben controlar de manera rutinaria. Los pacientes que presentan hepatotoxicidad pueden requerir un retraso, una modificación de la dosis o la interrupción de ADCETRIS.
Hiperglucemia: Se ha informado hiperglucemia durante los ensayos en pacientes con índice de masa corporal (IMC) elevado con antecedentes de diabetes mellitus o sin ellos. No obstante, en todo paciente que presente un evento de hiperglucemia se debe controlar la glucosa sérica de manera minuciosa. Se debe administrar tratamiento contra la diabetes según corresponda.
Insuficiencia renal y hepática: La experiencia en pacientes con insuficiencia renal y hepática es limitada. Los datos disponibles indican que el aclaramiento de MMAE podría verse afectado por insuficiencia renal grave, insuficiencia hepática y por concentraciones séricas bajas de albúmina. La dosis inicial recomendada para pacientes con insuficiencia hepática o renal grave es de 1,2 mg/kg, administrada como infusión endovenosa durante 30 minutos cada 3 semanas. Se debe controlar minuciosamente a los pacientes con insuficiencia hepática o renal para detectar acontecimientos adversos.
Contenido de sodio en los excipientes: Este medicamento contiene un máximo de 2,1 mmol (o 47 mg) de sodio por dosis. Se debe tener en cuenta este dato en pacientes que se encuentran bajo una dieta con control de sodio.
INTERACCIONES
Los pacientes que reciben de manera
concomitante un inhibidor potente de la CYP3A4 y P-gp con ADCETRIS
pueden presentar mayor riesgo de neutropenia y deben controlarse
minuciosamente. La administración concomitante de ADCETRIS con
inductores de la CYP3A4 no alteró la exposición plasmática de ADCETRIS;
no obstante, aparentemente redujo las concentraciones plasmáticas de los
metabolitos de MMAE analizados. No se espera que ADCETRIS altere la
exposición a los medicamentos metabolizados por enzimas CYP3A4.
EMBARAZO: Las mujeres con capacidad de concebir deben utilizar dos métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con ADCETRIS y hasta 6 meses después del tratamiento. No se dispone de datos sobre el uso de ADCETRIS en mujeres embarazadas; no obstante, los estudios en animales han mostrado toxicidad para la reproducción. ADCETRIS no se debe utilizar durante el embarazo a menos que el beneficio para la madre supere el riesgo potencial para el feto. Si es necesario tratar a una mujer embarazada, debe advertírsele claramente del riesgo potencial para el feto.
LACTANCIA (amamantamiento): No se dispone de datos acerca de la excreción de ADCETRIS o sus metabolitos en la leche humana; por lo tanto, no se puede excluir el riesgo en recién nacidos y lactantes. Ante posibles riesgos, se debe tomar la decisión de interrumpir la lactancia o suspender o abstenerse de recibir tratamiento con ADCETRIS.
FERTILIDAD: En estudios no clínicos, el tratamiento con ADCETRIS ha originado toxicidad testicular y puede alterar la fertilidad masculina. Se aconseja a los hombres tratados con este medicamento que no engendren un hijo durante el tratamiento ni hasta 6 meses después de la última dosis.
REACCIONES ADVERSAS
Las reacciones adversas graves fueron:
neumonía, síndrome de dificultad respiratoria aguda, cefalea,
neutropenia, trombocitopenia, estreñimiento, diarrea, vómitos, náuseas,
fiebre, neuropatía motora periférica, neuropatía sensitiva periférica,
hiperglucemia, polineuropatía desmielinizante, síndrome de lisis tumoral
y síndrome de Stevens-Johnson.
En los estudios clínicos de ADCETRIS, las reacciones adversas definidas como muy frecuentes (≥1/10) fueron: infecciones, infección de las vías aéreas superiores, neutropenia, neuropatía periférica (sensitiva y motora), tos, disnea, diarrea, náuseas, vómitos, estreñimiento, dolor abdominal, alopecia, prurito, mialgia, artralgia, fatiga, escalofríos, fiebre, reacciones relacionadas con la infusión y pérdida de peso. Las reacciones adversas definidas como frecuentes (≥1/100 a <1/10) fueron: septicemia/choque septicémico, herpes zóster, neumonía, herpes simplex, anemia, trombocitopenia, hiperglucemia, mareos, polineuropatía desmielinizante, ALT/AST elevadas, erupción cutánea y dolor de espalda.
Acerca de NINLAROTM (ixazomib) en cápsulas
NINLAROTM (ixazomib) es un inhibidor oral del proteosoma que también se estudia en el continuado de escenarios de tratamiento de mieloma múltiple así como en amiloidosis primaria (AL) de cadena ligera. Fue el primer inhibidor de proteosoma que ingresó a la fase 3 de los ensayos clínicos y recibió aprobación. NINLARO fue aprobado por la FDA de los Estados Unidos en noviembre de 2015 después de una revisión prioritaria. En EE. UU. NINLARO se indica en combinación con lenalidomida y dexametasona para el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple que han recibido al menos un tratamiento anterior.
Ixazomib recibió la designación de medicamento huérfano en mieloma múltiple tanto en EE. UU. como en Europa en 2011 y para amiloidosis primaria (AL) en EE. UU. y en Europa en 2012. Ixazomib recibió en 2014 la calificación de Tratamiento innovador de la FDA estadounidense para la amiloidosis (AL) sistémica primaria de cadena ligera recidivante o resistente al tratamiento.
El programa de desarrollo clínico integral con ixazomib, TOURMALINE, refuerza el compromiso vigente de Takeda para desarrollar tratamientos innovadores para las personas que viven con mieloma múltiple de todo el mundo y los profesionales sanitarios que las tratan. TOURMALINE incluye un total de cinco ensayos principales en curso; cuatro de los cuales investigan todas las poblaciones de pacientes con mieloma múltiple importante, y uno en la amiloidosis de cadena ligera.
- TOURMALINE-MM1, que investiga ixazomib frente a placebo, en combinación con lenalidomida y dexametasona en pacientes con mieloma múltiple recidivante y/o resistente al tratamiento.
- TOURMALINE-MM2, que investiga ixazomib frente a placebo, en combinación con lenalidomida y dexametasona en pacientes con mieloma múltiple de diagnóstico reciente.
- TOURMALINE-MM3, que investiga ixazomib frente a placebo como tratamiento de mantenimiento en pacientes con mieloma múltiple de diagnóstico reciente después del tratamiento de inducción y el trasplante autogénico de células madre (autologous stem cell transplant, ASCT).
- TOURMALINE-MM4, que investiga ixazomib frente a placebo como tratamiento de mantenimiento en pacientes con mieloma múltiple de diagnóstico reciente no sometidos a ASCT; este estudio se encuentra actualmente inscribiendo participantes.
- TOURMALINE-AL1, que investiga ixazomib más dexametasona frente a la elección del médico de regímenes selectos en pacientes con amiloidosis primaria recidivante o resistente al tratamiento; este estudio se encuentra actualmente inscribiendo participantes.
Además del programa TOURMALINE, gran cantidad de investigadores comenzaron estudios que evalúan la administración de ixazomib en múltiples combinaciones terapéuticas en varias poblaciones de pacientes de todo el mundo.
NINLAROTM (ixazomib): Información importante sobre seguridad a escala mundial
ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES
Trombocitopenia: Se comunicó trombocitopenia con el uso de NINLARO (28 % frente a 14 % en el tratamiento con NINLARO y placebo, respectivamente). Los nadires de plaquetas ocurren entre los días 14 y 21 de los ciclos de 28 días y vuelven al nivel inicial al comienzo del ciclo siguiente. No hubo un aumento de eventos hemorrágicos o transfusiones de plaquetas. Durante el tratamiento con NINLARO, realice recuentos de plaquetas por lo menos una vez por mes, y quizá se necesiten más recuentos durante los primeros tres ciclos. Administre las modificaciones de la dosis y las transfusiones de plaquetas según las pautas médicas estándar.
Toxicidades gastrointestinales: Se informaron toxicidades GI en el tratamiento con NINLARO y placebo respectivamente, como diarrea (42 % frente a 36 %), estreñimiento (34 % frente a 25 %), náusea (26 % frente a 21 %) y vómitos (22 % frente a 11 %), que tal vez en algunos casos requieran administrar antidiarreicos y antieméticos, y atención de apoyo.
Neuropatía periférica: Se comunicó con el uso de NINLARO (28 % frente a 21 % en los tratamientos con NINLARO y placebo, respectivamente). La reacción más comúnmente reportada fue la neuropatía sensorial periférica (19 % y 14 % en los tratamientos con NINLARO y placebo, respectivamente). La neuropatía motora periférica no fue comúnmente reportada en ningún tratamiento (< 1 %). Controle a los pacientes para detectar síntomas de neuropatía periférica y ajuste la dosis según necesidad.
Edema periférico: Se informó edema periférico con NINLARO. (25 % frente a 18 % en el tratamiento con NINLARO y placebo respectivamente). Evalúe a los pacientes para investigar las causas de base cuando corresponda y brinde atención de apoyo de acuerdo con la necesidad. Ajuste la dosis de dexametasona según necesidad la información de prescripción o la dosis de NINLARO para síntomas graves.
Reacciones cutáneas: Ocurrieron en el 19 % de los pacientes con tratamiento con NINLARO en comparación con un 11 % de pacientes en el tratamiento con placebo. El tipo más común de erupción informado en ambos tratamientos fue sobre todo maculopapular y macular. Trate el exantema con atención de apoyo, modificando la dosis o discontinuando el tratamiento.
Hepatotoxicidad: Menos comúnmente se ha comunicado lesión en el hígado inducida por la droga, lesión hepatocelular, esteatosis hepática y hepatitis colestácica con el uso de NINLARO. Controle las enzimas hepáticas regularmente y ajuste la dosis para los síntomas de Grado 3 o 4.
Embarazo:NINLARO puede causar daño fetal. Informe a los pacientes masculinos y femeninos con potencial reproductivo que usen anticonceptivos durante el tratamiento y por 90 días adicionales después de la dosis final de NINLARO. Las mujeres con capacidad de concebir deben evitar quedar embarazadas mientras toman NINLARO debido al riesgo potencial para el feto. Las mujeres que usan anticonceptivos hormonales deben usar una barrera adicional como método anticonceptivo.
Lactancia: No se conoce si NINLARO o sus metabolitos se excretan en la leche materna. Podría haber eventos adversos potenciales al nutrir a infantes, por lo tanto, se recomienda a las mujeres que dejen de amamantar mientras reciben NINLARO.
POBLACIONES DE PACIENTES ESPECIALES
Insuficiencia
hepática: Reducir la dosis inicial de NINLARO a 3 mg en
los pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave.
Insuficiencia
renal: Reducir la dosis inicial de NINLARO a 3 mg en los
pacientes con insuficiencia renal grave o enfermedad renal en estadio
terminal (ESRD) que requiere diálisis. La administración de NINLARO no
es compatible con diálisis, por lo tanto, puede administrarse
independientemente del cronograma de diálisis.
INTERACCIÓN CON OTROS MEDICAMENTOS
Evitar la administración
concomitante de NINLARO con inductores fuertes del CYP3A
REACCIONES ADVERSAS
Los efectos adversos más comunes que
ocurren en al menos el 20 % de los pacientes tratados con NINLARO, y
mayor que con el tratamiento con placebo, fueron diarrea (42 % frente a
36 %), estreñimiento (34 % frente a 25 %), trombocitopenia (28 % frente
a 14 %), neuropatía periférica (28 % frente a 21 %), náusea (26 % frente
a 21 %), edema periférico (25 % frente a 18 %), vómitos (22 % frente a
11 %) y dorsalgia (21 % frente a 16 %). Se informaron efectos adversos
graves en al menos 2% de los pacientes incluidos trombocitopenia (2 %) y
diarrea (2 %). Para cada efecto adverso, se discontinuó una o más de las
tres drogas en al menos 1 % de los pacientes en tratamiento con NINLARO.
Resumen de las características del producto para la Unión Europea: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/003844/WC500217620.pdf
Información
de prescripción para los EE. UU.: https://www.ninlarohcp.com/pdf/prescribing-information.pdf
Monografía
del producto en Canadá: http://www.takedacanada.com/ninlaropm
Acerca de ALUNBRIG™ (brigatinib)
ALUNBRIG es un medicamento destinado al tratamiento de cáncer descubierto por ARIAD Pharmaceuticals, Inc., que fue adquirido por Takeda en febrero de 2017. ALUNBRIG recibió la Aprobación Acelerada de la FDA el 28 de abril de 2017 para el tratamiento de pacientes con linfoma anaplásico cinásico positivo (ALK+) de cáncer de pulmón metastásico de células no pequeñas (NSCLC) que ha progresado o que son intolerantes al crizotinib. Esta indicación se autorizó de manera acelerada sobre la base de la tasa de respuesta general. La aprobación continuada para esta indicación puede ser contingente con la verificación y descripción del beneficio clínico en un ensayo de confirmación. ALUNBRIG también recibió la designación de tratamiento innovador por parte de la FDA para el tratamiento de pacientes con ALK+ de NSCLC cuyos tumores son resistentes al crizotinib; además, la FDA le otorgó la designación de medicamento huérfano (Orphan Drug) para el tratamiento de ALK+ de NSCLC, NSLC ROS1+ y EGFR+. En febrero de 2017 se presentó una solicitud de autorización de comercialización (Marketing Authorization Application, MAA) para ALUNBRIG a la Agencia Europea de Medicamentos (European Medicines Agency, EMA).
El programa de desarrollo clínico ALTA refuerza el compromiso vigente de Takeda para desarrollar tratamientos innovadores para las personas que viven con ALK+ de NSCLC de todo el mundo y los profesionales sanitarios que las tratan. Además de la fase 1/2 y la fase 2 continua del ensayo ALTA, también se está estudiando el brigatinib en la fase 3 del ensayo ALTA 1L para evaluar su eficacia y seguridad en comparación con el crizotinib en pacientes con ALK+ de NSCLC metastásico o localmente avanzado que no recibieron tratamiento con un inhibidor de ALK con anterioridad.
Para saber más sobre ALUNBRIG, visite www.ALUNBRIG.com o llame a ALUNBRIG 1POINT al 1-844-A1POINT (1-844-217-6468).
Para obtener más información sobre los ensayos clínicos de brigatinib, visite www.clinicaltrials.gov.
INFORMACIÓN IMPORTANTE SOBRE SEGURIDAD (EE. UU.)
ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES
Enfermedad pulmonar intersticial (ILD)/Pneumonitis: Se produjeron reacciones adversas pulmonares fatales, graves y con riesgo de vida, congruentes con la enfermedad pulmonar intersticial (ILD)/pneumonitis con el uso de ALUNBRIG. En el ensayo ALTA (ALTA), se produjeron ILD/pneumonitis en un 3,7 % de los pacientes del grupo de 90 mg (90 mg una vez por día todos los días) y en un 9,1 % de los pacientes del grupo de 90→180 mg (180 mg una vez por día todos los días durante 7 días de 90 mg una vez por día). Se produjeron reacciones adversas tempranas congruentes con una posible ILD/pneumonitis (dentro de los 9 días de iniciar la toma de ALUNBRIG; el inicio medio fue a los 2 días) en un 6,4 % de los pacientes, y se produjeron reacciones de grado 3 a 4 en un 2,7 %. Se controlaron síntomas respiratorios nuevos o agravados (por ej., disnea, tos, etc.) especialmente durante la primera semana de iniciar la toma de ALUNBRIG. Suspender ALUNBRIG en cualquier paciente con síntomas respiratorios nuevos o agravados y evaluar rápidamente la presencia de ILD/pneumonitis u otras causas de síntomas respiratorios (por ej., embolia pulmonar, avance del tumor y pneumonía infecciosa) Para ILD/pneumonitis de grado 1 o 2, reanudar la toma de ALUNBRIG con una reducción de la dosis después de volver al estado inicial o discontinuar el uso de ALUNBRIG de manera permanente. Discontinuar el uso de ALUNBRIG de manera permanente en casos de ILD/pneumonitis de grado 3 o 4 o de recurrencia en casos de ILD/pneumonitis de grado 1 o 2.
Hipertensión: Se informó la aparición de hipertensión en el ensayo ALTA en un 11 % de los pacientes del grupo de 90 mg que recibieron ALUNBRIG y en un 21 % de pacientes del grupo de 90→180 mg. Un 5,9 % de los pacientes en general tuvieron hipertensión de grado 3. Controlar la tensión arterial antes del tratamiento con ALUNBRIG. Controlar la tensión arterial después de dos semanas y al menos una vez por mes durante el tratamiento con ALUNBRIG. Suspender ALUNBRIG en caso de hipertensión de grado 3 a pesar del tratamiento óptimo antihipertensivo. Cuando se resuelva o mejore la gravedad al grado 1, reanudar el uso de ALUNBRIG en una dosis reducida. Considerar la suspensión permanente del tratamiento con ALUNBRIG para la hipertensión de grado 4 o para la recurrencia de hipertensión de grado 3. Tener precaución al administrar ALUNBRIG junto con antihipertensivos que provoquen bradicardia.
Bradicardia: Se puede producir bradicardia con el uso de ALUNBRIG. En el ALTA, se produjo frecuencia cardíaca de menos de 50 latidos por minuto (beats per minute, bpm) en un 5,7 % de los pacientes del grupo de 90 mg y en un 7,6 % de los pacientes del grupo de 90→180 mg. Se produjo bradicardia de grado 2 en 1 (0,9 %) paciente del grupo de 90 mg. Controlar la frecuencia cardíaca y la tensión arterial durante el tratamiento con ALUNBRIG. Controlar a los pacientes con más frecuencia si no se puede evitar el uso concomitante del medicamento conocido por provocar bradicardia. Para la bradicardia sintomática, suspender ALUNBRIG y analizar los medicamentos concomitantes para detectar aquellos conocidos por provocar bradicardia. Si se identifica y discontinua o se ajusta una dosis de un medicamento concomitante conocido por provocar bradicardia, reanudar el uso de ALUNBRIG a la misma dosis después de resolver la bradicardia sintomática; de lo contrario, reducir la dosis de ALUNBRIG después de resolver la bradicardia sintomática. Discontinuar el uso de ALUNBRIG para casos de bradicardia que ponga en riesgo la vida si no se identifica un medicamento concomitante que contribuya a dicho síntoma.
Trastorno visual: En el ensayo ALTA, se informaron reacciones adversas que produjeron trastornos visuales entre los que se incluyen visión borrosa, diplopía y disminución de la agudeza visual en un 7,3 % de los pacientes tratados con ALUNBRIG del grupo de 90 mg y en un 10 % de los pacientes del grupo de 90→180 mg. Se produjeron casos de edema macular de grado 3 y cataratas en un paciente en cada caso del grupo de 90→180 mg. Notificar a los pacientes que informen cualquier síntoma visual. Suspender ALUNBRIG y realizar una evaluación oftalmológica en pacientes con síntomas visuales nuevos o agravados de grado 2 o con mayor gravedad. Después de la recuperación de trastornos visuales de grado 2 o de grado 3 a gravedad de grado 1 o estado inicial, reanudar el uso de ALUNBRIG a una dosis reducida. Discontinuar de manera permanente el tratamiento con ALUNBRIG en casos de trastornos visuales de grado 4.
Elevación de la creatina fosfocinasa (CPK): En el ensayo ALTA, se produjo la elevación de la creatina fosfocinasa (CPK) en un 27 % de los pacientes que recibieron ALUNBRIG del grupo de 90 mg y en un 48 % de pacientes del grupo de 90 mg→180 mg. La incidencia de la elevación de CPK de grado 3 y 4 fue de un 2,8 % en el grupo de 90 mg y de un 12 % en el grupo de 90→180 mg. Se redujo la dosis en los casos de elevación de CPK en un 1,8 % de los pacientes del grupo de 90 mg y de un 4,5 % del grupo de 90→180 mg. Notificar a los pacientes que informen sobre cualquier dolor muscular, sensibilidad o debilidad sin causa aparente. Controlar los niveles de CPK durante el tratamiento con ALUNBRIG. Suspender ALUNBRIG en caso de elevación de CPK en grado 3 y 4. Cuando se resuelva o se recupere al grado 1 o al estado inicial, reanudar el uso de ALUNBRIG a la misma dosis o a una dosis reducida.
Elevación de la enzima pancréatica: En el ensayo ALTA, se produjo una elevación de la amilasa en un 27 % de los pacientes del grupo de 90 mg y en un 39 % de los pacientes del grupo de 90→180 mg. Se produjeron elevaciones de lipasa en un 21 % de los pacientes del grupo de 90 mg y en un 45 % de los pacientes del grupo de 90→180 mg. Se produjo una elevación de la amilasa de grado 3 o 4 en un 3,7 % de los pacientes del grupo de 90 mg y en un 2,7% de los pacientes del grupo de 90→180 mg. Se produjeron elevaciones de lipasa de grado 3 o 4 en un 4,6 % de los pacientes del grupo de 90 mg y en un 5,5% de los pacientes del grupo de 90→180 mg. Controlar la lipasa y la amilasa durante el tratamiento con ALUNBRIG. Suspender ALUNBRIG en caso de elevación de la enzima pancréatica de grado 3 o 4. Cuando se resuelva o recupere al grado 1 o al estado inicial, reanudar el uso de ALUNBRIG a la misma dosis o a una dosis reducida.
Hiperglucemia: En el ensayo ALTA, un 43 % de los pacientes que recibieron ALUNBRIG presentaron hiperglucemia nueva o agravada. Un 3,7 % de los pacientes tuvieron hiperglucemia de grado 3, constatada mediante análisis de laboratorio de los niveles de glucosa en suero en ayunas. Dos de 20 (10 %) de los pacientes con diabetes o intolerancia a la glucosa al principio necesitaron recibir insulina mientras tomaban ALUNBRIG. Evaluar la glucosa en suero en ayunas antes de iniciar el tratamiento con ALUNBRIG y controlarla con regularidad de ahí en adelante. Iniciar u optimizar medicamentos antihiperglucémicos según sea necesario. Si no se puede lograr un control hiperglucémico adecuado con un tratamiento médico óptimo, suspender ALUNBRIG hasta que se pueda lograr un control hiperglucémico adecuado y considerar reducir la dosis de ALUNBRIG o suspender ALUNBRIG de manera permanente.
Toxicidad embriofetal: Basado en los mecanismos de acción y hallazgos en animales, ALUNBRIG puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas. No hay datos clínicos sobre el uso de ALUNBRIG en mujeres embarazadas. Notificar a las embarazadas sobre el riesgo potencial para el feto. Notificar a las mujeres con potencial reproductivo que utilicen anticonceptivos no hormonales eficaces durante el tratamiento con ALUNBRIG y durante 4 meses después de la última dosis. Notificar a los hombres con parejas mujeres con potencial reproductivo que utilicen anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante por lo menos 3 meses después de la última dosis de ALUNBRIG.
REACCIONES ADVERSAS
Los efectos adversos graves aparecieron
en un 38 % de los pacientes del grupo de 90 mg y en un 40 % de los
pacientes del grupo de 90→180 mg. Los efectos adversos graves más
comunes fueron pneumonía (5,5 % general, 3,7% en el grupo de 90 mg y 7,3
% en el grupo de 90→180 mg) e ILD/pneumonitis (4,6 % general, 1,8 % en
el grupo de 90 mg y 7,3% en el grupo de 90→180 mg). Se produjeron
reacciones adversas fatales en un 3,7 % de pacientes que tuvieron
pneumonía (2 pacientes), muerte súbita, disnea, insuficiencia
respiratoria, embolia pulmonar, meningitis bacteriana y urosepsis (1
paciente en cada caso).
Las reacciones adversas más comunes (≥25 %) en el grupo de 90 mg fueron náuseas (33 %), fatiga (29 %), cefalea (28 %) y disnea (27 %) y en el grupo de 90→180 mg fueron náuseas (40 %), diarrea (38 %), fatiga (36 %), tos (34 %) y cefalea (27 %).
INTERACCIÓN CON OTROS MEDICAMENTOS
Inhibidores
de CYP3A: Evitar el uso concomitante de ALUNBRIG junto con
inhibidores fuertes de CYP3A Evitar el pomelo (toronja) o el jugo de
pomelo dado que también puede aumentar las concentraciones de brigatinib
en plasma. Si no se puede evitar el uso concomitante de un inhibidor
fuerte de CYP3A, reducir la dosis de ALUNBRIG.
Inductores
de CYP3A: Evitar el uso concomitante de ALUNBRIG junto con
inductores fuertes de CYP3A.
Sustratos CYP3A:
La coadministración de ALUNBRIG con sustratos CYP3A, incluidos los
anticonceptivos hormonales, pueden dar como resultado una disminución en
las concentraciones y en la pérdida de eficacia de sustratos CYP3A.
USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS
Embarazo: ALUNBRIG
puede causar daño fetal. Notificar a las mujeres con potencial
reproductivo sobre el riesgo potencial para el feto.
Lactancia: Notificar a las mujeres lactantes que no amamanten durante el tratamiento con ALUNBRIG y durante 1 semana después de la dosis final.
Mujeres y hombres con potencial reproductivo:
Anticoncepción:
Notificar a las mujeres con potencial reproductivo que utilicen
anticonceptivos no hormonales eficaces durante el tratamiento con
ALUNBRIG y durante por lo menos 4 meses después de la última dosis.
Notificar a los hombres con parejas mujeres con potencial reproductivo
que utilicen anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con
ALUNBRIG y durante por lo menos 3 meses después de la última dosis.
Infertilidad: ALUNBRIG puede provocar una reducción de la fertilidad en los hombres.
Uso pediátrico: No se ha establecido la seguridad y la eficacia de ALUNBRIG en pacientes pediátricos.
Uso geriátrico: Los estudios clínicos de ALUNBRIG no incluyeron suficiente cantidad de pacientes mayores de 65 años para determinar si responden de manera diferente a los pacientes más jóvenes. De los 222 pacientes del ensayo ALTA, 19,4 % estaban entre los 65 y 74 años y un 4,1 % tenían 75 años o más. No se observaron diferencias clínicas relevantes en la seguridad y la eficacia entre los pacientes ≥65 y los pacientes más jóvenes.
Insuficiencia hepática o renal: No se recomienda ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia hepática leve o insuficiencia renal de leve a moderada. No se ha estudiado la seguridad de ALUNBRIG en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave o insuficiencia renal grave.
Información de prescripción para los EE. UU. https://www.alunbrig.com/assets/pi.pdf
Acerca de ICLUSIG® (ponatinib) en tabletas
Iclusig es un inhibidor de la quinasa. El principal objetivo de Iclusig es BCR-ABL, una tirosina quinasa anormal que se expresa en la leucemia mieloide crónica (LMC) y leucemia linfoblástica aguda positiva para el cromosoma Filadelphia (Ph+ ALL). Iclusig ha sido diseñado utilizando la plataforma computacional de diseño de fármacos basada en estructuras de ARIAD específicamente para inhibir la actividad de BCR-ABL. Iclusig trata tanto BCR-ABL nativo como isoformas que portan mutaciones que confieren resistencia al tratamiento, incluida la mutación T315I, que ha sido asociada con la resistencia a otros tratamientos inhibidores de la tirosina cinasa (ITC) aprobados. Iclusig está aprobado en EE. UU., U. E., Australia, Suiza, Israel, Canadá y Japón.
En EE. UU., Iclusig es un inhibidor de la quinasa indicado para:
- Tratamiento de pacientes adultos con leucemia mieloide crónica en fase crónica, fase acelerada o fase blástica (CML) o leucemia linfoblástica aguda positiva para el cromosoma Filadelphia (Ph+ ALL) para quienes no se indica ningún otro tratamiento inhibidor de la tirosina cinasa.
- Tratamiento de pacientes adultos con leucemia mieloide crónica positiva al T315I (en fase crónica, fase acelerada o fase blástica) o Ph+ ALL positiva al T315I.
Limitaciones de uso:
Iclusig no está indicado y no se recomienda para el tratamiento de pacientes con fase CML crónica recientemente diagnosticada.
INFORMACIÓN IMPORTANTE SOBRE SEGURIDAD
Sobre la base de la fase 2 análisis de seguimiento de 48 meses (N=449), salvo cuando se lo observe
ADVERTENCIA: OCLUSIÓN ARTERIAL, TROMBOEMBOLIA VENOSA, INSUFICIENCIA CARDÍACA y HEPATOXICIDAD
Consultar toda la información de prescripción para ver el recuadro de advertencia completo.
- Ocurrió oclusión arterial en al menos un 35 % de los pacientes tratados con Iclusig® (ponatinib), incluido infarto de miocardio fatal, derrame cerebral, estenosis de grandes vasos arteriales del cerebro, enfermedad vascular periférica grave y la necesidad de procedimientos de revascularización urgente. Pacientes con o sin factores de riesgo cardiovascular, incluidos pacientes con menos de 50 años de edad, experimentaron estos eventos. Interrumpir o terminar el uso de Iclusig de inmediato en caso de oclusión arterial. Se debe considerar el riesgo-beneficio para recomenzar el uso de Iclusig.
- Ocurrió tromboembolia en el 6 % de pacientes tratados con Iclusig. Controlar para detectar evidencia de tromboembolia. Se debe considerar modificar la dosis o discontinuar el uso de Iclusig en pacientes que desarrollan tromboembolia venosa grave.
- Ocurrió insuficiencia cardíaca, incluidas muertes, en el 9 % de pacientes tratados con Iclusig. Controlar la función cardíaca. Interrumpir o cesar el uso de Iclusig en caso de nueva insuficiencia cardíaca o agravamiento.
- Ocurrió hepatotoxicidad, insuficiencia hepática y muerte en pacientes tratados con Iclusig. Controlar la función hepática. Interrumpir el uso de Iclusig si se sospecha hepatotoxicidad.
Advertencias y precauciones
Oclusiones arteriales: Ocurrieron oclusiones arteriales en al menos un 35 % de los pacientes tratados con Iclusig® en la fase 1 y la fase 2 de los ensayos, incluido infarto de miocardio fatal, derrame cerebral, estenosis de grandes vasos arteriales del cerebro, enfermedad vascular periférica grave. En la fase 2 del ensayo, un 33 % (150/449) de los pacientes tratados con Iclusig experimentaron un evento oclusivo arterial cardíaco vascular (21 %), un evento oclusivo arterial periférico vascular (12 %) o un evento oclusivo arterial cerebrovascular (9 %); algunos pacientes experimentaron más de un tipo de evento. Eventos fatales y con riesgo de vida ocurrieron dentro de las 2 semanas de haberse iniciado el tratamiento, con dosis tan bajas como 15 mg por día. Iclusig también puede causar oclusión vascular recurrente o en múltiples sitios. Los pacientes requirieron procedimientos de revascularización. El tiempo promedio de inicio de los primeros eventos oclusivos arteriales cardíaco vasculares, cerebrovasculares y periférico vasculares fue 193, 526 y 478 días respectivamente. Los pacientes con o sin factores de riesgo cardiovascular, incluidos algunos pacientes de 50 años de edad o menos, experimentaron estos eventos. Los factores de riesgo más comunes observados con estos eventos fueron hipertensión, hiperlipidemia y antecedentes de enfermedades cardíacas. Los eventos oclusivos arteriales fueron más frecuentes en pacientes con más edad y en pacientes con antecedentes de isquemia, hipertensión, diabetes o hiperlipidemia. En pacientes en los que se sospecha el desarrollo de eventos oclusivos arteriales, se debe interrumpir o cesar el uso de Iclusig.
Tromboembolia venosa: Los eventos de tromboembolia venosa ocurrieron en un 6 % (25/449) de los pacientes tratados con Iclusig con una tasa de incidencia de un 5 % (13/270 CP-CML), un 4 % (3/85 AP-CML), un 10 % (6/62 BP-CML) y un 9 % (3/32 Ph+ ALL). Los eventos incluyeron: trombosis venosa profunda, embolia pulmonar, tromboflebitis superficial y trombosis venosa retiniana con pérdida de visión. Considere modificar o discontinuar el uso de Iclusig en pacientes que desarrollan tromboembolia venosa grave.
Insuficiencia cardíaca: Ocurrió muerte o insuficiencia cardíaca grave o disfunción ventricular izquierda en un 6 % de los pacientes tratados con Iclusig (29/449). Un 9 % de los pacientes (39/449) experimentaron cierto grado de insuficiencia cardíaca o disfunción ventricular izquierda. Los eventos de insuficiencia cardíaca más frecuentemente reportados fueron insuficiencia cardíaca congestiva y menor fracción de eyección (14 pacientes cada uno; 3 %). Controlar a los pacientes para detectar señales o síntomas coherentes con insuficiencia cardíaca y tratar según indicación médica, incluida la interrupción de Iclusig. Considerar la interrupción si se desarrolla insuficiencia cardíaca grave.
Hepatotoxicidad: Iclusig puede causar hepatotoxicidad, incluida insuficiencia hepática y muerte. Insuficiencia hepática fulminante que provocó la muerte ocurrió en un paciente dentro de una semana de haber comenzado a usar Iclusig. También ocurrieron dos casos fatales adicionales de insuficiencia hepática aguda. Estos casos fatales ocurrieron en pacientes con BP-CML o Ph+ ALL. Hepatotoxicidad grave ocurrió en todos los cohortes de enfermedad, en donde un 11 % (50/449) experimentó hepatotoxicidad de grado 3 o 4. Las formas de hepatotoxicidad más comunes fueron elevaciones de AST o ALT (54 % de todos los grados, 8 % de grado 3 o 4, 5 % no revertido en el último seguimiento) bilirrubina y fosfatasa alcalina. Se observaron eventos hepatotóxicos en un 29 % de los pacientes. El tiempo promedio de inicio del evento de hepatotoxicidad fue 3 meses. Controlar las pruebas de funcionamiento hepático en el nivel inicial, luego al menos mensualmente o según indicación médica. Interrumpir, reducir o discontinuar Iclusig según indicación médica.
Hipertensión: Ocurrió elevación provocada por el tratamiento de la presión arterial (BP) sistólica o diastólica en un 68 % (306/449) de los pacientes tratados con Iclusig. Cincuentra y tres pacientes (12 %) experimentaron hipertensión sintomática emergente del tratamiento como efecto adverso grave, incluida crisis hipertensiva. Los pacientes pueden requerir intervención clínica urgente para la hipertensión asociada con confusión, cefalea, dolor de pecho o dificultad para respirar. En los pacientes con presión arterial sistólica de línea de base BP<140 mm Hg y presión arterial diastólica de línea de base BP<90 mm Hg, el 80 % (229/285) experimentó hipertensión provocada por el tratamiento; el 44 % (124/285) desarrolló hipertensión de Estadio 1, el 37 % desarrolló hipertensión de Estadio 2. En 132 pacientes con hipertensión de Estadio 1 en línea de base, el 67 % (88/132) presentó hipertensión de Estadio 2. Controlar y manejar las elevaciones de presión arterial durante el uso de Iclusig y tratar la hipertensión para normalizar la presión arterial. Interrumpir, reducir la dosis o cesar el uso de Iclusig si la hipertensión no se controla médicamente. En caso de que se produzca un empeoramiento de la hipertensión, o una hipertensión lábil o que resista al tratamiento, interrumpir el tratamiento y considerar la realización de una evaluación para controlar la estenosis arterial renal.
Pancreatitis: Se informó pancreatitis en un 7 % (31/449, un 6 % grave o de grado 3/4) de los pacientes tratados con Iclusig. La incidencia de la elevación de la lipasa provocada por el tratamiento fue 42 % (16 % de grado 3 o mayor). La pancreatitis provocó que se discontinuara o interrumpiera el tratamiento en el 6 % de los pacientes (26/449). El tiempo promedio de inicio de la pancreatitis fue 14 días. Veintitrés de los 31 casos de pancreatitis se resolvieron dentro de las 2 semanas mediante la interrupción o reducción de la dosis. Controlar la lipasa sérica cada 2 semanas durante los primeros 2 meses y luego mensualmente o según indicación médica. Se debe considerar controlar la lipasa sérica adicional en los pacientes con antecedentes de pancreatitis o abuso de consumo de alcohol. Es probable que se requiera la interrupción o reducción de la dosis. En los casos en que las elevaciones de lipasa se acompañan con síntomas de dolor abdominal, se debe interrumpir el tratamiento con Iclusig y evaluar a los pacientes por pancreatitis. No se debe considerar recomenzar el uso de Iclusig hasta que los pacientes completen la resolución de los síntomas y que los niveles de lipasa sean menores a 1,5 x ULN.
Mayor toxicidad de CML en fase crónica de diagnóstico reciente: En un ensayo clínico aleatorio prospectivo en la primera línea de tratamiento de pacientes con diagnóstico reciente con fase crónica (CP) CML, con agente único Iclusig 45 mg una vez al día suplicó el riesgo de reacciones adversas graves en comparación con agente único imatinib 400 mg una vez al día. La exposición promedio al tratamiento fue menor a 6 meses. El ensayo se detuvo por motivos de seguridad en octubre de 2013. Ocurrieron trombosis y oclusiones arteriales y venosas con por lo menos el doble de frecuencia en el grupo de Iclusig en comparación con el grupo de imatinib. En comparación con los pacientes tratados con imatinib, los pacientes tratados con Iclusig exhibieron una mayor incidencia de mielosupresión, pancreatitis, hepatotoxicidad, insuficiencia cardíaca, hipertensión, y trastornos en los tejidos cutáneos y subcutáneos. Iclusig no está indicado y no se recomienda para el tratamiento de pacientes con CP-CML con diagnóstico reciente.
Neuropatía: Ocurrió neuropatía periférica y craneana en pacientes tratados con Iclusig. En general, un 20 % (90/449) de los pacientes tratados con Iclusig experimentaron un evento de neuropatía periférica de cualquier grado (2 %, grado de 3/4). Las neuropatías periféricas más comunes informadas fueron parestesia (5 %, 23/449), neuropatía periférica (4 %, 19/449), hipoestesia (3 %, 15/449), disgeusia (2 %, 10/449), debilidad muscular (2 %, 10/449) e hiperestesia (1 %, 5/449). Se informó neuropatía craneal desarrollada en un 2 % (10/449) de los pacientes tratados con Iclusig (<1 %, 3/449, grado de 3/4). De los pacientes que desarrollaron neuropatía un 26 % (23/90) presentó neuropatía durante el primer mes de tratamiento. Controlar a los pacientes para detectar síntomas de neuropatía, como hipoestesia, hiperestesia, parestesia, incomodidad, una sensación de ardor, dolor o debilidad neuropático. Se debe considerar la interrupción de Iclusig y realizar una evaluación si se sospecha neuropatía.
Toxicidad ocular: Se han producido toxicidades oculares graves que pueden provocar ceguera o visión borrosa en pacientes tratados con Iclusig. Las toxinas retinianas incluidas edema macular, oclusión de la vena retiniana y hemorragia retiniana ocurrió en un 2 % de los pacientes tratados con Iclusig. Ocurrió irritación conjuntiva, erosión o abrasión corneal, ojo seco, conjuntivitis, hemorragia conjuntiva, hiperemia y edema o dolor de ojos en un 14 % de los pacientes. Ocurrió visión borrosa en un 6 % de los pacientes. Otras toxicidades visuales incluyen cataratas, edema periorbital, blefaritis, glaucoma, edema del párpado, hiperemia visual, iritis, iridociclitis y queratitis ulcerosa. Realizar exámenes visuales integrales al inicio y periódicamente durante el tratamiento.
Hemorragia: Ocurrieron eventos graves de hemorragia incluidos desenlaces fatales en un 6 % (28/449) de los pacientes tratados con Iclusig. Ocurrió hemorragia en un 28 % (124/449) de los pacientes. La incidencia de eventos de sangrado graves fue mayor en pacientes con AP-CML, BP-CML y Ph+ ALL. Hemorragia gastrointestinal y hematoma subdural fueron los eventos de sangrados graves reportados más comunes que ocurrieron en un 1 % (4/449) de cada uno. La mayor parte de los eventos hemorrágicos, pero no todos, ocurrieron en pacientes con trombocitopenia de grado 4. Interrumpir el uso de Iclusig en los casos de hemorragia grave o severa y evaluar.
Retención de líquidos: Ocurrieron eventos de retención de líquidos considerados graves en un 4 % (18/449) de los pacientes tratados con Iclusig. Una instancia de edema cerebral fue mortal. Para los eventos de retención de líquidos que ocurrieron en >2 % de los pacientes (debido al tratamiento), los casos graves incluyeron: derrame pleural (7/449, 2 %), derrame pericárdico (4/449, 1 %), y edema periférico (2/449, <1 %).
En total, ocurrió retención de líquidos en un 31 % de los pacientes. Los eventos de retención de líquidos más comunes fueron edema periférico (17 %), derrame pleural (8 %), derrame pericárdico (4 %) e hinchazón periférica (3 %).
Controlar a los pacientes para detectar retención de líquidos y tratar a los pacientes según indicación médica. Interrumpir, reducir o discontinuar Iclusig según indicación médica.
Arritmias cardíacas: Ocurrieron arritmias en un 19 % (86/449) de los pacientes tratados con Iclusig, de los cuales un 7 % (33/449) fue de grado 3 o mayor. Se informó arritmia de origen ventricular en el 3 % (3/86) de todas las arritmias, en donde un caso fue de grado 3 o mayor. Ocurrieron bradiarritmias sintomáticas que provocaron la implantación de un marcapasos en un 1 % (3/449) de los pacientes tratados con Iclusig.
La fibrilación auricular fue la arritmia más común y ocurrió en un 7 % (31/449) de los pacientes, aproximadamente la mitad de los cuales fueron de grado 3 o 4. Otros eventos de arritmia de grado 3 o de grado 4 incluyeron síncope (9 pacientes; 2,0 %), taquicardia y bradicardia (2 pacientes cada uno 0,4 %) y electrocardiograma QT prolongado, aleteo auricular, taquicardia supraventricular, taquicardia ventricular, taquicardia auricular, bloqueo auriculoventricular completo, paro cardiorrespiratorio, pérdida de consciencia, y disfunción del nódulo sinusal (1 paciente cada uno 0,2 %). Para 27 pacientes, el evento condujo a la hospitalización.
En pacientes con signos y síntomas que sugieren frecuencia cardíaca lenta (desmayo, mareo) o ritmo cardíaco rápido (dolor de pecho, palpitaciones o mareo), se debe interrumpir Iclusig y evaluar.
Mielosupresión: Se informó mielosupresión como reacción adversa en un 59 % (266/449) de los pacientes tratados con Iclusig y ocurrió mielosupresión de grado 3/4 en el 50 % (226/449) de los pacientes. La incidencia de estos eventos fue mayor en pacientes con AP-CML, BP-CML y Ph+ ALL que en los pacientes con CP-CML. Se observó mielosupresión grave (de grado 3 o 4) al principio del tratamiento, con un tiempo de inicio promedio de 1 mes (rango <1-40 meses). Se deben obtener recuentos sanguíneos completos cada 2 semanas durante los primeros 3 meses y luego mensualmente o según indicación médica, y ajustar la dosis según recomendación.
Síndrome de lisis tumoral (SLT): Dos pacientes (<1%, uno con AP-CML y uno con BP-CML) tratados con Iclusig presentaron síndrome de lisis tumoral. Ocurrió hiperuricemia en un 7 % (31/449) de los pacientes. Debido al potencial de síndrome de lisis tumoral en pacientes con enfermedad avanzada, se debe asegurar la hidratación adecuada y el tratamiento de niveles elevados de ácido úrico antes de iniciar el tratamiento con Iclusig.
Síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (SLPR): Se informaron casos posteriores a la comercialización de síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (SLPR, también conocido como Síndrome de Encefalopatía Reversible Posterior, SERP) en pacientes tratados con Iclusig. El SLPR es un trastorno neurológico que puede presentar signos y síntomas como convulsiones, cefalea, disminución del estado de alerta, funcionamiento mental alterado, pérdida de la visión y otras perturbaciones neurológicas. A menudo, hay hipertensión y el diagnóstico se realiza con resultados de apoyo mediante imágenes de resonancia magnética (IRM) del cerebro. Si se diagnostica SLPR, se debe interrumpir el tratamiento con Iclusig y reanudar el tratamiento solo cuando el evento se resuelve y si el beneficio del tratamiento continuado supera el riesgo de SLPR.
Cicatrización comprometida y perforación gastrointestinal: Dado que Iclusig puede comprometer la cicatrización, interrumpir el uso de Iclusig por al menos 1 semana antes de una cirugía importante. Se produjo perforación gastrointestinal (fístula) grave en un paciente 38 días después de la colecistectomía.
Toxicidad embriofetal: Sobre la base de su mecanismo de acción y los hallazgos en estudios animales, Iclusig puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas. En los estudios de reproducción animal, la administración oral de ponatinib a ratas preñadas durante la organogénesis causó efectos de desarrollo adversos en exposiciones menores que las exposiciones humanas en la dosis recomendada para seres humanos. Notificar a las mujeres embarazadas sobre el riesgo potencial al feto. Notificar a las mujeres con potencial reproductivo que utilicen anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con Iclusig y durante por lo menos 3 semanas después de la última dosis.
Reacciones adversas
Reacciones adversas más comunes: En
general, las reacciones adversas más comunes no hematológicas (≥20 %)
fueron dolor abdominal, erupción, estreñimiento, cefalea, piel seca,
fatiga, hipertensión, fiebre, artralgia, náuseas, diarrea, lipasa
aumentada, vómitos, mialgia y dolores en las extremidades. Las
reacciones hematológicas adversas incluyeron trombocitopenia, anemia,
neutropenia, linfopenia y leucopenia.
Interacción con otros medicamentos
Inhibidores fuertes de
CYP3A: Evitar el uso concomitante o reducir la dosis de ICLUSIG si
no se puede evitar el uso concomitante.
Inductores fuertes de CYP3A: Evitar el uso concomitante.
Uso en poblaciones específicas
Mujeres y hombres con
potencial reproductivo: ICLUSIG puede causar daño fetal cuando se
administra a mujeres embarazadas. Notificar a las mujeres que utilicen
anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con ICLUSIG y durante
por lo menos 3 semanas después de la última dosis. El ponatinib puede
deteriorar la fertilidad en mujeres y no se conoce si estos efectos
pueden ser reversibles. Verificar el estado de embarazo de las mujeres
con potencial reproductivo antes de iniciar el tratamiento con ICLUSIG.
Lactancia: Notificar a las mujeres que no amamanten durante el tratamiento con ICLUSIG y durante seis días después de la dosis final.
Información de prescripción para los EE. UU.: http://www.iclusig.com/pi
Acerca de Takeda
Takeda Pharmaceutical Company Limited es una empresa farmacéutica a nivel mundial impulsada por Investigación y Desarrollo, que asume el compromiso de brindar una salud mejor y un futuro más próspero a sus pacientes al traducir la ciencia en medicamentos que cambian la vida. Takeda concentra sus esfuerzos de I+D en las áreas terapéuticas de oncología, gastroenterología y el sistema nervioso central, y también en las vacunas. Takeda lleva a cabo la investigación y el desarrollo tanto a nivel interno como externo para mantenerse a la vanguardia de la innovación. Los productos nuevos e innovadores, especialmente en oncología y gastroenterología, como así también nuestra presencia en los mercados emergentes, impulsan el crecimiento de Takeda. Más de 30 000 empleados de Takeda asumen el compromiso de mejorar la calidad de vida de los pacientes, trabajando en conjunto con los servicios de atención médica en más de 70 países. Para más información, visite http://www.takeda.com/news.
Para consultar más información sobre Takeda, visite su sitio web corporativo, www.takeda.com, y se encuentra disponible más información acerca de Takeda Oncology, la marca para la unidad de negocios global de oncología de Takeda Pharmaceutical Company Limited en el sitio web,www.takedaoncology.com.
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