大阪--(BUSINESS WIRE)--（ビジネスワイヤ） -- 大日本住友製薬（DSP）は本日、2件の第3相臨床試験の結果を発表しました。双極I型障害うつ患者を対象とする2件の試験はそれぞれ、補助療法および単剤療法としてのラツーダの有効性と安全性の評価を目的にデザインされたものです（PREVAIL 1およびPREVAIL 2： PRogram to EValuate the Antidepressant Impact of Lurasidone、「ルラシドンの抗うつ作用評価プログラム」)。両試験でラツーダによる治療を受けた双極I型障害うつ患者は全体として、モンゴメリー・アズバーグうつ病評価尺度（MADRS）により評価した症状が、プラセボ投与患者と比較して有意に改善しました。両試験でラツーダ治療群の患者は全般的に体重、脂質、血糖コントロール指数につき、低い変化量を示しました。
大日本住友製薬の代表取締役社長兼社長執行役員である多田正世は、次のように述べています。「これらのデータは、ラツーダが双極I型障害うつ患者に貢献する可能性があることを示していると、当社は確信しています。両試験の主要評価項目を達成できたことから、2012年末までにラツーダの双極I型障害うつを対象とする適応追加申請（sNDA）を米食品医薬品局（FDA）に提出する計画は順調に進んでいます。」
米マサチューセッツ州ボストンのマサチューセッツ総合病院バイポーラー・クリニック・リサーチ・プログラムの創設ディレクターであるゲーリー・サックス医師（M.D.）は、次のように述べています。「双極I型障害うつは、多くの患者を極度に衰弱させるものです。今回の試験で得られた有効性と有害作用に関するデータは、ラツーダが双極I型障害うつ患者にとって、有用な治療選択肢となる可能性を示しています。」
ラツーダは双極I型障害うつを含め、双極性障害の治療薬としてはFDAの承認を得ていません。ラツーダは米国で統合失調症の成人患者に対する治療薬としてのみ、FDAより承認を得ています。双極I型障害うつにおけるラツーダの安全性と有効性はまだ確立されていません。PREVAIL 1およびPREVAIL 2の両試験にて、承認外適応症に対するラツーダの使用に関しては注意深く管理とモニタリングを行い、双極I型障害うつの治療における同化合物の潜在的ベネフィットとリスクの理解を深めてきました。ある医薬品ないし適応症につき、米国における商業化が最終的に実現するかどうかは、規制当局のFDAによる審査プロセスを含め、多くの要因によって左右されます。こうした不確実性のため、ラツーダが米国で双極I型障害うつの治療薬として、または世界のいずれかの地域で何らかの追加的適応症の治療薬として商業的に利用可能になると保証することは不可能です。
試験デザイン
PREVAIL 1の目的は、一般的に使用されている気分安定薬2種、リチウムまたはバルプロ酸に追加投与した場合のラツーダの有効性と安全性を評価することです。「精神疾患の分類と診断の手引き第4版新訂版（DSM-IV-TR）」の双極I型障害うつの基準に該当し、リチウムまたはバルプロ酸のいずれかによる最低4週間の治療後に症候性である（すなわち、MADRSスコアが20以上）患者を対象に、リチウムまたはバルプロ酸に対する補助療法としてのラツーダ 20-120 mg/day（N=183）またはプラセボ（N=165）のいずれかによる6週間のランダム化二重盲検治療を実施しました。
PREVAIL 2の目的は、双極I型障害うつ患者における単剤療法としてのラツーダの有効性と安全性を評価することです。DSM-IV-TRの双極I型障害うつの基準に該当し、症候性である（すなわち、MADRSスコアが20以上）患者を対象に、ラツーダ 20-60 mg/day（N=166）、ラツーダ 80-120 mg/day (N=169)、プラセボ（N=170）のいずれかによる6週間のランダム化二重盲検治療を実施しました。
両試験とも、あらかじめ設定した主要評価項目は、試験6週目の終了時点におけるMADRS総スコアのベースラインからの変化量です。重要な副次的評価項目は、6週後における「臨床全般印象度（双極性障害）・重症度（CGI-BP-S）」スコアのベースラインからの変化量です。MADRSおよびCGI-BP-Sのベースラインからの変化量は、混合モデル反復測定法（MMRM）を利用して分析し、有効性のその他の副次的評価項目はMMRMまたはANCOVA（LOCF）のいずれかを利用して分析しました。
PREVAIL 1およびPREVAIL 2の試験結果
両試験の主要解析では、ラツーダによる治療がプラセボと比較し、各試験の終了時点（6週後）におけるMADRSスコアの統計的に有意な低下が見られ、その効果は治療2週後から観察されました。同様に、両試験においてラツーダでは以下のような結果が見られました。
- プラセボと比較してCGI-BP-Sスコアが統計的に有意に低下し、改善は1週目から観察されました。
- プラセボと比較して治療反応率が統計的に有意に上昇しました（ラツーダの場合、MADRSはベースラインより50%以上も低下）。
- プラセボと比較して、ハミルトン不安評価尺度（HAM-A）合計スコアによる評価において、不安症状の統計的に有意な低下が見られました。
- シーハン障害尺度（SDS）によって評価した社会的ないし職業的機能、および「生活の質・楽しみ・満足度に関する質問票（Q-LES-Q-SF）」によって評価した生活の質において、統計的に有意な改善が見られました。
PREVAIL 1で最も多く報告された有害事象（ラツーダ群で≥5%）は悪心（ラツーダ対プラセボ：17.5%対11.0%）、頭痛（10.4%対12.3%）、傾眠（8.7%対4.3%）、振戦（8.2%対4.3%）、静座不能（7.7%対4.3%）、不眠（7.1%対5.5%）でした。有害事象が原因の治療中止率はラツーダが6%、プラセボが8%でした。
PREVAIL 2で最も多く報告された有害事象（ラツーダ群のいずれかで≥5%）は悪心（ラツーダ20-60 mg/day、80-120 mg/day、プラセボ：10.4%、17.4%、7.7%)、頭痛（14.0%、9.0%、11.9%)、静座不能（7.9%、10.8%、2.4%）、不眠（4.9%、6.6%、8.3%）、傾眠（4.3%、6.6%、4.2%)、鎮静状態（3.0%、7.2%、1.8%)でした。有害事象が原因の治療中止率はラツーダ（両投与群）が6%、プラセボが6%でした。
サノビオン・ファーマシューティカルズの上級副社長兼最高医学責任者であるアントニー・ローベル（M.D.）は、次のように述べています。「これらの試験結果に一貫性が見られるのは注目すべきことで、ラツーダが双極I型障害うつ患者にとって、補助療法ないし単剤療法の代替的医薬品として実現する可能性を示しています。」
PREVAILプログラムは3件のプラセボ対照試験と、1件のオープンラベル延長試験から構成されています。3件目のプラセボ対照試験は完了間近です。この第3相開発プログラムは双極I型障害うつ治療薬としてのラツーダの有効性と安全性を評価するようデザインされています。
ラツーダは2010年10月28日に、統合失調症の成人患者に対する治療薬として米食品医薬品局（FDA）の承認を取得しました。
ラツーダについて
ラツーダは統合失調症患者の治療に使用する非定型抗精神病薬です。その有効性は統合失調症の成人患者を対象とした6週間の対照試験4件によって確立されています。ラツーダの長期、すなわち6週間以上の使用における有効性は、対照試験によって確立されていません。従って長期にわたるラツーダの使用を選択した医師は、個々の患者における同薬の長期有効性を定期的に再評価する必要があります。
統合失調症患者の治療におけるラツーダの推奨開始用量は40 mg/dayで、食事（最低350カロリー）とともに摂取し、初期段階における漸増投与は必要ありません。ラツーダは用量40 mg/dayから120 mg/dayの範囲で統合失調症患者の治療に有効であることが示されています。統合失調症患者を対象とした6週間の対照試験では、120 mg/dayの用量における追加的ベネフィットは示されませんでしたが、一部の有害反応は用量依存的な増加が観察されました。従って、統合失調症患者の治療における推奨最大用量は80 mg/dayとなります。中等度ないし重度の腎機能ないし肝機能の障害を持つ患者の場合、ラツーダの投与量は40 mg/dayを超えてはなりません。ラツーダは、ケトコナゾールのような強力なCYP3A4阻害剤、またはリファムピンのような強力なCYP3A4誘導剤と併用してはなりません。
以下の黒枠警告を含む重要な安全性情報と、www.LATUDA.comに掲載された完全な処方情報をご覧ください。
ラツーダに関する重要な安全性情報
警告: 高齢の認知症関連精神病患者において死亡率が増加
完全な黒枠警告については完全な処方情報をご覧ください。
- 抗精神病薬による治療を受けている高齢の認知症関連精神病患者は、死亡リスクが高まります。
- ラツーダは認知症関連精神病の治療薬として承認されていません。
禁忌
ラツーダは以下の場合、使用禁忌です。
- ルラシドン塩酸塩または本製剤のいずれかの成分に対する過敏性の既往歴がある患者。ルラシドン投与に伴う血管浮腫が観察されています。
- 強力なCYP3A4阻害剤（例：ケトコナゾール）との併用。
- 強力なCYP3A4誘導剤（例：リファムピン）との併用。
警告および注意
脳卒中を含む脳血管有害反応： 認知症の高齢者を対象にリスペリドン、アリピプラゾール、オランザピンを使用したプラセボ対照試験にて、プラセボ投与患者と比較して、死亡を含む脳血管有害反応（脳血管事故および一過性脳虚血発作）の高い発生率が示されました。ラツーダは認知症関連精神病の治療薬としては承認されていません。
神経遮断薬悪性症候群（NMS）: NMSは致命的となる可能性のある症状群で、ラツーダを含む抗精神病薬の投与に伴う発生が報告されています。NMSは超高熱、筋硬直、精神状態変化、自律神経不安定症の証拠（脈拍ないし血圧の異常、頻脈、発汗、不整脈）をもたらす場合があります。その他の徴候として、クレアチンホスホキナーゼの上昇、ミオグロビン尿症（横紋筋融解症）、急性腎不全が挙げられます。NMS管理に含めるべきものには、1) 抗精神病薬、その他現在の治療に不可欠ではない薬物の即時投与中止、2) 集中的な対症療法と医学的モニタリング、3) 専用の治療法が利用可能なあらゆる重篤合併症の治療が含まれます。
遅発性ジスキネジア（TD）: TDは潜在的に不可逆的で不随意の運動、運動障害を含む症候群で、抗精神病薬を投与された患者で発症する場合があります。 TDと診断された症例に対する既知の治療法は存在しませんが、抗精神病薬治療を中止すれば、同症候群は部分的ないし完全に寛解することがあります。TDを発症するリスクと、それが不可逆的なものとなる確率は、治療の継続期間と、患者に対する抗精神病薬の総累積投与量の増加に伴って上昇すると考えられています。ただし同症候群は、それほど一般的ではありませんが、低用量で比較的短い治療期間の後に発症する場合もあります。これらの点を考慮すると、TD発症の可能性を最小限にとどめる形でラツーダを処方する必要があります。ラツーダ投与患者でTDの徴候や症状が現れた場合は、投与中止を検討する必要があります。
代謝変化
高血糖症と真性糖尿病： 非定型抗精神病薬による治療を受けた患者では、高血糖症の発生が報告されており、極度なケースや、ケトアシドーシス、高浸透圧性昏睡、死亡を伴う場合があります。糖尿病の危険因子（例：肥満、糖尿病の家族歴）を持つ患者で非定型抗精神病薬の治療を開始する患者は、治療開始時と治療期間中も定期的に空腹時血中グルコースの検査をする必要があります。非定型抗精神病薬による治療を受ける患者はいずれも、多飲、多尿、多食、虚弱を含む高血糖症の症状につき、観察する必要があります。非定型抗精神病薬による治療期間中に高血糖症の症状を呈した患者は、空腹時血中グルコースの検査を受ける必要があります。非定型抗精神病薬の投与中止によって高血糖症が解消した症例もありますが、被疑薬の投与中止にもかかわらず抗糖尿病薬の継続が必要とされた患者もいます。
脂質異常症：非定型抗精神病薬による治療を受けた患者で、脂質の望ましくない変化が観察されています。
体重増：非定型抗精神病薬の使用に伴う体重増が観察されており、体重の臨床モニタリングが推奨されます。
高プロラクチン血症： ドーパミンD2受容体に拮抗する他の薬物と同様に、ラツーダはプロラクチン濃度を上昇させます。 プロラクチン上昇をもたらす化合物の投与を受けた患者で、乳汁漏出、無月経、女性化乳房、性交不能が報告されています。短期のプラセボ対照試験で、ラツーダによる治療を受けた患者におけるプロラクチン濃度のベースラインからの変化量のメジアンは、女性患者が-0.2 ng/mL、男性患者が0.5 ng/mLでした。プロラクチン濃度上昇が≥5x ULN の女性患者の割合は、ラツーダ投与患者で5.7%、プラセボ投与患者で2.0%でした。プロラクチン濃度上昇が> 5x ULNの男性患者の割合は、ラツーダ投与患者で1.6%、プラセボ投与患者で0.6%でした。
白血球減少症、好中球減少症、無顆粒球症： 抗精神病薬による治療中の白血球減少症および好中球減少症が報告されています。同クラスの別の薬剤で、（致死例を含む）無顆粒球症が報告されています。元から白血球数（WBC）が少ない、または薬物誘発性白血球減少症ないし好中球減少症の既往歴がある患者は、全血球数（CBC）を治療開始後数カ月間にわたって頻繁に観察する必要があり、原因となる他の要因が存在せずにWBC低下の最初の徴候が現れたら、ラツーダの投与を中止する必要があります。
起立性低血圧・失神： ラツーダは起立性低血圧をもたらす場合があります。低血圧になりやすい患者と、心血管疾患ないし脳血管疾患を有することが判明している患者の場合、起立時のバイタルサインを観察する必要があります。
発作： 発作の病歴を持つか、発作閾値を低下させる病気（例：アルツハイマー型認知症）を患っている患者の場合、ラツーダは注意をもって使用する必要があります。
認知機能障害・運動障害の可能性： 短期間のプラセボ対照試験にて、傾眠が報告された患者の割合はプラセボ投与患者の7.1%（50/708人）に対して、ラツーダ投与患者は17%（256/1508人）でした。患者がラツーダによる治療の有害作用が発生しないことを合理的に確信するまで、自動車を含む危険な機械の操縦に関して患者に注意を促す必要があります。
体温調節： 抗精神病薬が原因で、人体の深部体温を低下させる機能の障害が発生しています。深部体温の上昇をもたらす可能性のある状況、例えば激しい運動、超高熱への曝露、抗コリン作用を持つ薬品の併用、脱水などを経験すると想定される患者にラツーダを処方する場合、適切なケアが推奨されます。
自殺： 自殺企図の可能性は精神病に固有のもので、高リスク患者に対する薬物療法には細かな監督が必要とされます。ラツーダの処方では、適正患者管理に則った最小量の錠剤を記載し、過剰投与のリスクを低減する必要があります。
嚥下障害： 食道運動障害と誤嚥が抗精神病薬の使用に伴って発生しています。誤嚥性肺炎は高齢患者、特に進行性アルツハイマー型認知症の患者における罹患・死亡の原因として一般的なものです。誤嚥性肺炎のリスクを持つ患者は、ラツーダなどの抗精神病薬を注意しながら使用する必要があります。
有害反応
ラツーダの投与を受けた患者で一般的に観察された有害反応（発現率が≥ 5%でプラセボの2倍以上）は傾眠、静座不能、悪心、パーキンソン病です。
ラツーダの処方に先立ち、www.LATUDA.comに掲載された黒枠警告を含む完全な処方情報を閲読ください。
双極I型障害について
双極性障害は米国においてある年度に、約570万人の成人（18歳以上の人口の約2.6パーセント）が罹患しています1。双極性障害うつは双極性障害におけるうつ症状を指しますが、同障害は衰弱性の感情起伏を特徴とする重篤な精神障害です2。一部の双極I型障害患者は、躁症状の後に気分や行動が正常な期間を経験しますが、最終的にはすべての患者がうつ症状を経験します3。双極I型障害は、1つまたは複数の躁症状または混合症状の存在を特徴とします2。双極I型障害うつの症状には、極端な悲しみ、不安、疲労、無気力、通常の活動に対する無関心、意図しない体重変化、睡眠パターンの乱れ、絶望、薬物乱用、自殺傾向が含まれます4。双極性障害は世界的に身体障害の主因として6番目に挙げられています5。「ディプレッシブ・アンド・バイポーラー・サポート・アライアンス（DBSA）」によれば、双極性障害の患者は躁期に比べてうつ期の方において「通常より悪い」状態で長い時間を過ごします。また双極性障害は、身体的障害や自殺念慮・行動を伴う傾向が高くなっています6。
大日本住友製薬（DSP）について
DSPは売上高数十億ドルで日本のトップ10に入る製薬会社で、そのポートフォリオは医薬品、動物用医薬品、 食品・特殊製品を含む多様なものです。DSPは中枢神経系（CNS）分野を重要治療領域と位置付け、同分野における革新的な医薬品の製造を目指しています。また、未充足の大きな医療ニーズを持ち、未開拓治療領域と位置付けたその他の専門疾患分野にも取り組んでいきます。DSPは2005年に大日本製薬と住友製薬が合併して誕生しました。DSPは現在、世界各国で7000人以上の従業員を擁しています。DSPの詳細については、当社ウェブサイトwww.ds-pharma.comをご覧ください。
サノビオン・ファーマシューティカルズ（サノビオン）について
サノビオンは、CNSおよび呼吸器疾患の両分野における医科学の進歩をもたらし、患者とその家族の生活を改善する治療用製品の発見・開発・商業化に専心する一流製薬会社です。サノビオンの創薬プログラムは、経営企画およびライセンシング活動とあいまって、ラツーダ（ルラシドン塩酸塩）錠、ルネスタ（エスゾピクロン）錠、ゾペネックス（レバルブテロール塩酸塩）吸入液、ゾペネックスHFA（レバルブテロール酒石酸塩）吸入エアゾール剤、ブロバナ（アルフォルモテロール酒石酸塩）吸入液、オムナリス（シクレソニド）鼻スプレー、アルベスコ（シクレソニド）吸入エアゾール剤を含む医薬品ポートフォリオを生み出しました。
サノビオンは大日本住友製薬の間接完全子会社で、米マサチューセッツ州マールボロに本社を置いています。サノビオン・ファーマシューティカルズの詳細については、www.sunovion.comをご覧ください。
1 Kessler RC, Chiu WT, Demler O, Walters EE. Prevalence, severity, and comorbidity of twelve-month DSM-IV disorders in the National Comorbidity Survey Replication (NCS-R). Archives of General Psychiatry, 2005 Jun;62(6):617-27.
2 The National Institute of Mental Health, Bipolar Disorder. NIH Publication No. 02-3679; Printed 2001, Reprinted September 2002. [Internet]. Available from: http://www.nimh.nih.gov/publicat/bipolar.cfm. Accessed: March 7, 2012.
3 Mental Health America, Bipolar Disorder: What You Should Know. [Internet]. Available from: http://cms.nmha.org/index.cfm?objectid=74F71A5E-1372-4D20-C830054B471F27A0. Accessed: March 7, 2012.
4 The Journal of the American Medical Association, Bipolar Disorder Patient Page. [Internet]. Available from: http://jama.ama-assn.org/cgi/reprint/301/5/564.pdf. Accessed: March 7, 2012.
5 National Alliance on Mental Illness, The Impact and Cost of Mental Illness: The Case of Bipolar Disorder. [Internet]. Available from: http://www.nami.org/Template.cfm?Section=bipolar_disorder&template=/ContentManagement/ContentDisplay.cfm&ContentID=42734. Accessed: March 7, 2012.
6 The Depression and Bipolar Support Alliance. Mood Disorders and Different Kinds of Depression. [Internet]. Available from: http://www.dbsalliance.org/site/DocServer/DBSA_Uni_Bipolar.v3.pdf?docID=2901. Accessed: March 7, 2012.
LATUDAは大日本住友製薬の登録商標です。LUNESTA、XOPENEX、XOPENEX HFA、BROVANAはサノビオンの登録商標です。OMNARISおよびALVESCOはナイコメッドの登録商標です。
本記者発表文の公式バージョンはオリジナル言語版です。翻訳言語版は、読者の便宜を図る目的で提供されたものであり、法的効力を持ちません。翻訳言語版を資料としてご利用になる際には、法的効力を有する唯一のバージョンであるオリジナル言語版と照らし合わせて頂くようお願い致します。