Takeda annonce la publication des données finales de l'essai pivot de phase 2 PACE sur ICLUSIG® (ponatinib) dans la revue Blood

– Les résultats finaux à cinq ans indiquent qu'ICLUSIG continue de montrer un avantage clinique significatif, d'une intensité et d'une durée notables, quelles que soient les réductions de dose, chez les patients atteints de leucémie myéloïde chronique en phase chronique ayant suivi des traitements antérieurs intensifs –

CAMBRIDGE, Massachusetts et OSAKA, Japon--(BUSINESS WIRE)--Takeda Pharmaceutical Company Limited (TSE : 4502) a annoncé aujourd'hui la publication des données finales de l'essai clinique pivot de phase 2 PACE sur ICLUSIG (ponatinib) pour le traitement de la leucémie myéloïde chronique (LMC) réfractaire ou de la leucémie lymphoblastique aiguë à chromosome Philadelphie positif (LLA Ph+) dans la revue Blood. Le manuscrit est disponible en ligne aujourd'hui et sera inclus dans un prochain numéro imprimé de Blood. Les résultats finaux sur cinq ans confirment qu'ICLUSIG est une option thérapeutique efficace pour les patients atteints de LMC en phase chronique (LMC-PC) pour lesquels les traitements antérieurs ont échoué. ICLUSIG, un inhibiteur de la tyrosine-kinase (ITK) très actif contre les formes natives et mutantes de la protéine BCR-ABL1 (tyrosine-kinase anormale exprimée dans la LMC et la LLA Ph+), a été approuvé sans restriction par la Food and Drug Administration des États-Unis en 2016. ICLUSIG est indiqué pour le traitement des adultes atteints de LMC ou de LLA Ph+ pour lesquels aucun autre ITK n'est indiqué, y compris ceux présentant une LMC T315I positive ou une LLA Ph+ T315I positive. ICLUSIG n'est pas indiqué et n'est pas recommandé pour le traitement des patients atteints de LMC-PC récemment diagnostiquée.

« L'essai PACE est l'une des études les plus longues et les plus importantes jamais réalisées sur des patients atteints de LMC-PC ayant reçu deux ou trois ITK antérieurement, et les résultats fournissent aux médecins traitants de nouvelles informations importantes sur les avantages cliniques et le profil d'innocuité d'ICLUSIG », a déclaré Jorge Eduardo Cortes, M.D., vice-président et professeur de médecine, Département de leucémie, MD Anderson Cancer Center. « Les résultats finaux de PACE démontrent qu'ICLUSIG fournit des réponses cliniques durables significatives, quelles que soient les réductions de dose, parmi cette population ».

« La publication de ces données est une étape importante pour le programme de développement clinique d'ICLUSIG car il montre qu'ICLUSIG continue d'être une option thérapeutique efficace pour certains patients chez qui les traitements antérieurs par ITK ont échoué, y compris les patients présentant la mutation T315I, pour qui aucun autre ITK n'est indiqué », a déclaré Frank Neumann, M.D., Ph.D., directeur médical en chef, responsable clinique mondial, ICLUSIG, Takeda. « Bien que l'analyse de l'étude PACE n'ait pas évalué l'impact de l'administration d'une dose initiale inférieure sur les événements indésirables et les taux de réponse au traitement, cette question importante est actuellement étudiée dans le cadre de l'essai prospectif d'évaluation de dose OPTIC (Optimizing Ponatinib Treatment in CML) en cours (NCT02467270). »

L'essai pivot de phase 2, qui a contribué au programme d'approbation accélérée de la FDA, a évalué l'efficacité et l'innocuité d'ICLUSIG à une dose initiale quotidienne de 45 mg chez 449 patients atteints de LMC (270 LMC-PC, 85 LMC en phase accélérée [LMC-PA], 62 LMC en phase blastique [LCM-PB] ou de LLA Ph+ (n = 32) présentant une résistance ou un intolérance à un traitement antérieur par ITK, ou possédant une mutation T315I, dont 444 d'entre eux étaient évaluables pour l'analyse de l'efficacité. Les résultats finaux reflètent une analyse de données du 6 février 2017, avec un suivi médian de 37,3 mois pour tous les patients et de 56,8 mois pour les patients LMC-PC.

Comme indiqué dans la revue Blood, les résultats finaux sur cinq ans ont démontré ce qui suit :

• Parmi les 267 patients atteints de LMC-PC ayant suivi des traitements antérieurs intensifs (> 90 % ont été traités antérieurement par au moins 2 ITK approuvés), 159 (60 %) ont obtenu une RCM à un moment donné, dont 144 (54 % des patients LMC-PC évaluables) ont obtenu une réponse cytogénique complète (RCC). Une réponse plus approfondie a été obtenue lorsque 108 patients (40 %) ont obtenu une réponse moléculaire majeure (RMM) et 64 (24 %) ont obtenu une réponse moléculaire de 4,5 (RM^4,5).
• Parmi les patients LMC-PC, on a estimé que 82 % et 59 % de ceux ayant atteint une réponse cytogénique majeure (RCM) à 12 mois et une RMM à un moment donné, respectivement, ont maintenu ces réponses à cinq ans, selon les méthodes de Kaplan-Meier.
• Les réponses obtenues par les patients LMC-PC dans l'étude PACE correspondaient aux résultats à long terme, avec des taux estimés de survie sans progression (SSP)/survie globale à cinq ans de 53 %/73 % dans l'ensemble, et des taux comparables dans les cohortes présentant une résistance/intolérance ou une mutation T315I.
• Des réductions de dose ont été appliquées en octobre 2013 pour diminuer le risque d'événements d'occlusion vasculaire (EOV), y compris d'événements d'occlusion artérielle (EOA). Une analyse post hoc précédente des données PACE a suggéré que les EOA pouvaient être liés à la dose, chaque réduction de 15 mg de la dose quotidienne moyenne devant, selon les prévisions, entraîner une réduction d'environ 33 % du risque d'EOA. Parmi les patients LMC-PC de l'étude PACE qui avaient obtenu une RCM ou une RMM en octobre 2013 et chez qui la dose a été réduite (y compris ceux dont la dose a été réduite à 15 mg par jour), 90 % ou plus maintenaient une réponse 40 mois après les réductions de dose anticipées.
• L'étiquette d'ICLUSIG contient une mise en garde concernant les occlusions artérielles, les thromboembolies veineuses, l'insuffisance cardiaque et l'hépatotoxicité.
• Les EI graves signalés par 5 % ou plus des patients LMC-PC étaient la pancréatite (7 %), la fibrillation auriculaire (6 %), la pneumonie (6 %) et l'angor (5 %). Dans la population globale, les EI graves signalés par 5 % ou plus des patients (à l'exception de l'évolution de la maladie) étaient la pneumonie (7 %) et la pancréatite (6 %) ; la fibrillation auriculaire et l'angor ont été signalées par 4 % et 3 % des patients, respectivement.
• Les événements indésirables apparus au cours du traitement (EIAT) les plus courants, tous grades confondus, qui ont été observés chez les patients LMC-PC (avec une fréquence supérieure ou égale à 40 %) étaient les éruptions cutanée (47 %), les douleurs abdominales (46 %), la thrombocytopénie (46 %), les céphalées (43 %), la peau sèche (42 %) et la constipation (41 %). Les EIAT de grades 3/4 les plus courantes chez les patients LMC-PC (fréquence supérieure ou égale à 10 % [n ≥ 27]) étaient la thrombocytopénie (35 %), la neutropénie (17 %), l'hypertension (14 %), l'élévation de la lipase (13 %), les douleurs abdominales (10 %) et l'anémie (10 %).
• Les incidences cumulatives des EOA apparus au cours du traitement, y compris les événements cardiovasculaires, cérébrovasculaires et vasculaires périphériques, ont continué de progresser avec le temps ; 31 % des patients LMC-PC et 25 % de la population globale ont signalé au moins un EOA. L'incidence ajustée en fonction de l'exposition des nouveaux cas d'EOA est restée relativement constante pendant la période de l'étude, à la fois parmi les patients LMC-PC et la population générale. La classification des EOA comprenait un vaste ensemble de termes préférentiels dans MedDRA ; aucun terme préférentiel donné n'est apparu chez plus de 10 % des patients.
• Chez les patients LMC en phase avancée ayant participé à l'étude PACE, la réponse hématologique majeure (RHM) a été obtenue par 51 patients (61 %) atteints de LMC-PA et par 19 patients (31 %) atteints de LMC-PB. Parmi les patients atteints de LLA Ph+, la RHM a été obtenue par 13 patients (41 %).

À propos de la LMC, de la LLA et du chromosome Philadelphie
La leucémie est un cancer du sang qui se développe dans la moelle osseuse. La leucémie myéloïde chronique (LMC) est un des quatre types principaux de leucémie ; elle est issue d'une mutation génétique qui se produit dans les versions immatures précoces des cellules myéloïdes qui forment les globules rouges, les plaquettes et la plupart des globules blancs. Par la suite, un gène anormal appelé BCR-ABL1 se forme, transformant la cellule altérée en cellule de LMC. La LMC évolue en général lentement mais elle peut aussi devenir une leucémie aigüe à progression rapide difficile à traiter. La phase chronique (PC) est le premier stade de la LMC. Les patients en PC présentent des taux de globules blancs anormalement élevés. Les symptômes sont en général légers et peuvent comprendre : fatigue, faiblesse, essoufflement, ballonnements ou sensation de satiété précoce et perte de poids.

La leucémie lymphoblastique aigüe (LLA) se développe dans la version précoce des globules blancs, appelée lymphocytes, dans la moelle osseuse (la partie centrale molle des os, où les nouveaux globules sont produits). Le terme « aigüe » signifie que la leucémie peut évoluer rapidement et, si elle n'est pas traitée, peut devenir mortelle en quelques mois.

Le chromosome Philadelphie est un chromosome anormal qui se forme par échange de matériau entre les chromosomes 9 et 22, donnant lieu à un chromosome 9 plus long et un chromosome 22 plus court, à l'origine du développement de la BCR-ABL1 et associé à la LMC et à la LLA Ph+.

À propos des comprimés d'ICLUSIG^® (ponatinib)
ICLUSIG est un inhibiteur de la kinase. La principale cible de l’ICLUSIG est la protéine BCR-ABL1, une tyrosine-kinase anormale qui est exprimée dans la leucémie myéloïde chronique (LMC) et la leucémie lymphoblastique aigüe à chromosome Philadelphie positif (LLA Ph+). ICLUSIG est un antinéoplasique ciblé conçu à l’aide d'une plateforme de conception informatique et structurelle de médicaments, spécifiquement pour inhiber l’activité de la protéine BCR-ABL1. ICLUSIG cible non seulement la protéine BCR-ABL1 native mais également ses isoformes qui portent des mutations entraînant une résistance au traitement, y compris la mutation T315I, qui a été associée à une résistance à d'autres ITK approuvés. ICLUSIG, qui a été approuvé sans restriction par la FDA en novembre 2016, est également homologué dans l'Union européenne, en Australie, en Suisse, en Israël, au Canada et au Japon.

Aux États-Unis, ICLUSIG est indiqué pour le :

• Traitement des adultes atteints de leucémie myéloïde chronique (LMC) en phase chronique, en phase accélérée ou en phase blastique, ou de leucémie lymphoblastique aigüe à chromosome Philadelphie positif (LLA Ph+) pour laquelle aucun autre traitement par inhibiteur de la tyrosine-kinase (ITK) n'est indiqué.
• Traitement des adultes atteints de leucémie myéloïde chronique T315I positive (phase chronique, phase accélérée ou phase blastique) ou de LLA Ph+ T315I positive.

Restrictions d'utilisation :

ICLUSIG n'est pas indiqué ni recommandé pour le traitement des patients souffrant d’une LMC en phase chronique récemment diagnostiquée.

Pour en savoir plus sur ICLUSIG, rendez-vous sur le site www.ICLUSIG.com ou appelez le 1-844-T1POINT (1-844-817-6468). Pour un complément d'informations sur les essais cliniques du ponatinib rendez-vous sur le site www.clinicaltrials.gov.

INFORMATIONS IMPORTANTES CONCERNANT L'INNOCUITÉ AUX ÉTATS-UNIS

MISE EN GARDE : OCCLUSION ARTÉRIELLE, THROMBOEMBOLIE VEINEUSE, INSUFFISANCE CARDIAQUE et HÉPATOTOXICITÉ

Veuillez consulter les informations de prescription complètes pour prendre connaissance de l'intégralité de la mise en garde encadrée.

• Des occlusions artérielles ont été observées chez au moins 35 % des patients traités par ICLUSIG® (ponatinib), incluant des cas mortels d'infarctus du myocarde, d'accident vasculaire cérébral, de sténose des grosses artères du cerveau, de maladie vasculaire périphérique grave, ainsi que le besoin de réaliser des procédures urgentes de revascularisation. Ces troubles sont survenus chez des patients présentant, ou non, un facteur de risque cardiovasculaire, y compris des patients âgés de moins de 50 ans. Interrompre ou arrêter immédiatement le traitement par ICLUSIG en cas d'occlusion artérielle. Toute décision de reprendre le traitement à base d'ICLUSIG doit se fonder sur une évaluation des avantages et des risques qu'il représente.
• Une thromboembolie veineuse est survenue chez 6 % des patients traités par ICLUSIG. Surveiller les signes de thromboembolie. Envisager une modification posologique ou l'interruption de la prise d’ICLUSIG chez les patients développant une thromboembolie veineuse grave.
• Une insuffisance cardiaque, mortelle dans certains cas, est survenue chez 9 % des patients traités par ICLUSIG. Surveiller la fonction cardiaque. Interrompre ou cesser le traitement par ICLUSIG en cas d'apparition ou d'aggravation d'une insuffisance cardiaque.
• Des cas d'hépatotoxicité, d'insuffisance hépatique et des décès sont survenus chez des patients traités par ICLUSIG. Surveiller la fonction hépatique. Interrompre le traitement par ICLUSIG si l'on soupçonne une hépatotoxicité.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS
Occlusions artérielles : chez au moins 35 % des patients traités par ICLUSIG dans les essais de phases 1 et 2, des occlusions artérielles ont été observées, y compris des cas mortels d'infarctus du myocarde, d'accident vasculaire cérébral, de sténose des gros vaisseaux du cerveau et de maladie vasculaire périphérique grave. Dans l’essai de phase 2, 33 % des patients (150 sur 449) traités par ICLUSIG ont subi un événement d’occlusion artérielle de type cardiovasculaire (21 %), vasculaire périphérique (12 %) ou cérébrovasculaire (9 %) ; certains patients ont subi plus d’un type d’événement. Des événements mortels ou mettant la vie en danger sont survenus dans les 2 semaines suivant le début du traitement, à des doses quotidiennes de seulement 15 mg. ICLUSIG est également susceptible de provoquer une occlusion vasculaire récurrente ou multi-sites. Des patients ont dû subir des interventions de revascularisation. Le délai médian d'apparition des premiers événements d’occlusion artérielle de type cardiovasculaire, cérébrovasculaire et périphérique était de 193, 526 et 478 jours, respectivement. Des patients avec ou sans facteur de risque cardiovasculaire, certains âgés de 50 ans ou moins, ont subi ces événements. Les facteurs de risque les plus courants observés avec ces événements étaient l’hypertension, l’hyperlipidémie et des antécédents de maladie cardiaque. Les événements d’occlusion artérielle étaient plus fréquents avec l'âge et chez les patients présentant des antécédents d’ischémie, d’hypertension, de diabète ou d’hyperlipidémie. Chez les patients susceptibles de développer des événements d’occlusion artérielle, il convient d’interrompre ou de cesser la prise d’ICLUSIG.

Thromboembolie veineuse : des événements thromboemboliques veineux sont survenus chez 6 % des patients (25 sur 449) traités par ICLUSIG avec un taux d’incidence de 5 % (13 sur 270 LMC-PC), 4 % (3 sur 85 LMC-PA), 10 % (6 sur 62 LMC-PB) et 9 % (3 sur 32 LLA Ph+). Parmi ces événements, on peut citer : la thrombose veineuse profonde, l’embolie pulmonaire, la thrombophlébite superficielle et la thrombose veineuse rétinienne avec perte de la vision. Envisager une modification de la dose ou l'interruption de la prise d’ICLUSIG chez les patients développant une thromboembolie veineuse grave.

Insuffisance cardiaque : des insuffisances cardiaques mortelles ou graves ou des dysfonctionnements du ventricule gauche sont survenus chez 6 % des patients (29 sur 449) traités par ICLUSIG. Neuf pour cent des patients (39 sur 449) ont été victimes d'une insuffisance cardiaque ou d'un dysfonctionnement du ventricule gauche, tous grades confondus. Les événements de type insuffisance cardiaque les plus fréquemment signalés étaient l’insuffisance cardiaque congestive et une diminution de la fraction d'éjection (14 patients chacune ; 3 %). Surveiller l’apparition de signes ou symptômes évocateurs d’une insuffisance cardiaque et traiter selon les indications cliniques, notamment par interruption de la prise d’ICLUSIG. Envisager l'interruption du traitement en cas d'apparition d'une insuffisance cardiaque grave.

Hépatotoxicité : ICLUSIG peut provoquer une hépatotoxicité, incluant une insuffisance hépatique et le décès. Une insuffisance hépatique fulminante aboutissant au décès est survenue chez un patient, une semaine après le début de la prise d’ICLUSIG. Deux autres cas mortels d’insuffisance hépatique aigüe sont à déplorer. Les cas mortels sont survenus chez des patients atteints d’une LMC-PB ou d’une LLA Ph+. Des cas d’hépatotoxicité grave sont survenus dans toutes les cohortes de maladies, avec 11 % des patients (50 sur 449) subissant une hépatotoxicité de grade 3 ou 4. Les formes d’hépatotoxicité les plus courantes ont été des élévations de l'ASAT ou de l’ALAT (54 % tous grades confondus, 8 % de grade 3 ou 4, 5 % n’ont pas connu d’inversion au dernier suivi), de la bilirubine et de la phosphatase alcaline. Des événements hépatotoxiques ont été observés chez 29 % des patients. Le délai médian d'apparition d’une hépatotoxicité était de trois mois. Surveiller la fonction hépatique au niveau de référence, puis au moins une fois par mois ou selon les indications cliniques. Interrompre le traitement, réduire la dose ou cesser la prise d’ICLUSIG selon les indications cliniques.

Hypertension : une élévation de la pression artérielle systolique ou diastolique, liée au traitement, est survenue chez 68 % des patients (306 sur 449) traités par ICLUSIG. Cinquante-trois patients (12 %) ont subi comme effet indésirable grave une hypertension symptomatique liée au traitement, dont une crise hypertensive. Les patients peuvent nécessiter une intervention clinique urgente en raison d'une hypertension associée à la confusion, aux maux de tête, aux douleurs thoraciques ou à un essoufflement. Chez les patients présentant une pression artérielle systolique initiale < 140 mm Hg et une pression artérielle diastolique initiale < 90 mm Hg, 80 % (229 sur 285) ont subi une hypertension liée au traitement ; 44 % (124 sur 285) ont développé une hypertension de stade 1 et 37 % ont développé une hypertension de stade 2. Sur 132 patients présentant une hypertension de stade 1 en début de traitement, 67 % (88 sur 132) ont développé une hypertension de stade 2. Les élévations de la pression artérielle doivent être surveillées et prises en charge durant un traitement par ICLUSIG et il convient de traiter l’hypertension pour normaliser la pression artérielle. Interrompre le traitement, réduire la dose ou cesser la prise d’ICLUSIG si l’hypertension ne peut être maîtrisée par des médicaments. En cas de détérioration significative, d'hypertension labile ou résistante au traitement, interrompre le traitement et envisager un diagnostic de sténose artérielle rénale.

Pancréatite : une pancréatite est survenue chez 7 % des patients (31 sur 449, 6 % de niveau grave ou de grade 3/4) traités par ICLUSIG. L’incidence d’une élévation de la lipase liée au traitement était de 42 % (16 % de grade 3 ou supérieur). La pancréatite a conduit à la suspension ou à l'interruption du traitement chez 6 % des patients (26 sur 449). Le délai médian d'apparition d’une pancréatite était de 14 jours. Vingt-trois des 31 cas de pancréatite se sont résorbés dans un délai de deux semaines suite à une interruption du traitement ou une réduction de dose. Vérifier la lipase sérique toutes les deux semaines pendant les deux premiers mois, puis mensuellement ou selon les indications cliniques. Envisager un contrôle supplémentaire de la lipase sérique chez les patients présentant des antécédents de pancréatite ou d'abus d'alcool. Il peut s’avérer nécessaire d'interrompre le traitement ou de réduire la dose. Dans les cas où les élévations de la lipase sont accompagnées de symptômes abdominaux, interrompre le traitement par ICLUSIG et évaluer les patients pour déceler une éventuelle pancréatite. Ne pas envisager de reprendre la prise d’ICLUSIG avant disparition complète des symptômes chez les patients et un retour à un taux de lipase inférieur à 1,5 fois la LSN.

Toxicité accrue en cas de LMC en phase chronique récemment diagnostiquée : lors d'un essai clinique prospectif randomisé sur le traitement de première intention chez des patients atteints de LMC en phase chronique (PC) nouvellement diagnostiquée, une dose quotidienne de 45 mg d’ICLUSIG en monothérapie a multiplié par deux le risque d’effets indésirables graves par rapport à une dose quotidienne de 400 mg d’imatinib en monothérapie. La durée médiane d’exposition au traitement était inférieure à 6 mois. L’essai a été interrompu pour des raisons de sécurité en octobre 2013. Des occlusions et thromboses artérielles et veineuses sont survenues au moins deux fois plus souvent dans le groupe ICLUSIG que dans le groupe imatinib. En comparaison des patients traités par imatinib, ceux traités par ICLUSIG ont affiché une incidence supérieure de myélosuppression, de pancréatite, d’hépatotoxicité, d’insuffisance cardiaque, d’hypertension et de troubles des tissus cutanés et sous-cutanés. ICLUSIG n'est pas indiqué ni recommandé pour le traitement des patients souffrant d’une LMC-PC nouvellement diagnostiquée.

Neuropathie : des cas de neuropathie périphérique et crânienne sont survenus chez des patients traités par ICLUSIG. Au total, 20 % des patients (90 sur 449) traités par ICLUSIG ont subi un événement de neuropathie périphérique, tous grades confondus (2 %, grade 3/4). Les neuropathies périphériques les plus courantes signalées ont été la paresthésie (5 %, 23 patients sur 449), la neuropathie périphérique (4 %, 19 sur 449), l’hypoesthésie (3 %, 15 sur 449), la dysgueusie (2 %, 10 sur 449), la faiblesse musculaire (2 %, 10 sur 449) et l’hyperesthésie (1 %, 5 sur 449). Une neuropathie crânienne s’est développée chez 2 % des patients (10 sur 449) traités par ICLUSIG (< 1 %, 3 patients sur 449 - grade 3/4). Parmi les patients ayant développé une neuropathie, l’affection s’est manifestée au cours du premier mois du traitement chez 26 % d’entre eux (23 sur 90). Surveiller l’apparition de symptômes de neuropathie tels l’hypoesthésie, l’hyperesthésie, la paresthésie, l’inconfort, une sensation de brûlure, une douleur neuropathique ou une faiblesse. Envisager d’interrompre le traitement par ICLUSIG et surveiller l’apparition de signes de neuropathie.

Toxicité oculaire : des cas graves de toxicité oculaire ayant entraîné une cécité ou une vision floue sont survenus chez des patients traités par ICLUSIG. Des cas de toxicité rétinienne, y compris d’œdème maculaire, d’occlusion veineuse rétinienne et d’hémorragie rétinienne, ont été observés chez 2 % des patients traités par ICLUSIG. Une irritation conjonctivale, une érosion ou abrasion cornéenne, une sécheresse oculaire, une conjonctivite, une hémorragie conjonctivale, une hyperémie et un œdème ou des douleurs oculaires se sont produits chez 14 % des patients. Une vision trouble s’est manifestée chez 6 % des patients. Parmi les autres toxicités oculaires, on peut citer des cas de cataracte, d’œdème périorbital, de blépharite, de glaucome, d’œdème des paupières, d’hyperémie oculaire, d’iritis, d’iridocyclite et de kératite ulcéreuse. Réaliser des examens complets de la vue en début de traitement, puis périodiquement au cours du traitement.

Hémorragie : des hémorragies graves, dont certaines mortelles, sont survenues chez 6 % des patients (28 sur 449) traités par ICLUSIG. Des événements hémorragiques sont survenus chez 28 % des patients (124 sur 449). L’incidence des hémorragies graves était supérieure chez les patients atteints de LMC-PA, de LMC-PB ou de LLA Ph+. Les hémorragies gastro-intestinales et hématomes sous-duraux ont été les saignements graves les plus couramment signalés, survenant chacun chez 1 % des patients (4 sur 449). La plupart des épisodes hémorragiques, mais pas tous, sont survenus chez des patients présentant une thrombocytopénie de grade 4. Interrompre la prise d’ICLUSIG en cas d’hémorragie grave ou sévère et procéder à une évaluation.

Rétention hydrique : des cas graves de rétention hydrique se sont produits chez 4 % des patients (18 sur 449) traités par ICLUSIG. Un cas d’œdème cérébral s'est avéré mortel. Parmi les événements de rétention hydrique survenus chez au moins 2 % des patients (apparus sous traitement), les cas graves incluent : l’épanchement pleural (7 sur 449, 2 %), l’épanchement péricardique (4 sur 449, 1 %) et l’œdème périphérique (2 sur 449, < 1 %).

Au total, des cas de rétention hydrique se sont produits chez 31 % des patients. Les événements de rétention hydrique les plus courants ont été l’œdème périphérique (17 %), l’épanchement pleural (8 %), l’épanchement péricardique (4 %) et l’œdème périphérique (3 %).

Surveiller l’apparition de signes de rétention hydrique et prendre en charge les patients selon les indications cliniques. Interrompre le traitement, réduire la dose ou cesser la prise d’ICLUSIG selon les indications cliniques.

Arythmies cardiaques : des arythmies sont survenues chez 19 % des patients (86 sur 449) traités par ICLUSIG, parmi lesquelles 7 % (33 sur 449) étaient de grade 3 ou supérieur. Une arythmie d’origine ventriculaire a été signalée dans 3 % (3 sur 86) de l’ensemble des arythmies, un cas étant de grade 3 ou supérieur. Des bradyarythmies symptomatiques ayant conduit à l'implantation d'un stimulateur cardiaque sont survenues chez 1 % des patients (3 sur 449) traités par ICLUSIG.

Des fibrillations auriculaires - arythmie la plus courante - sont survenues chez 7 % des patients (31 sur 449), dont environ la moitié de grade 3 ou 4. Les autres événements d’arythmie de grade 3 ou 4 incluaient des cas de syncope (9 patients ; 2,0 %), de tachycardie et bradycardie (2 patients chacune, 0,4 %) et un allongement de l'intervalle QT à l'électrocardiogramme, un flutter auriculaire, une tachycardie supraventriculaire, une tachycardie ventriculaire, une tachycardie auriculaire, un bloc auriculoventriculaire complet, un arrêt cardiorespiratoire, une perte de connaissance et une dysfonction du nœud sinusal (1 patient chacun, 0,2 %). Chez 27 patients, l’événement a conduit à une hospitalisation.

Chez les patients présentant des signes et symptômes évoquant un rythme cardiaque lent (évanouissement, vertiges) ou un rythme cardiaque rapide (douleurs thoraciques, palpitations ou vertiges), interrompre la prise d’ICLUSIG et procéder à une évaluation.

Myélosuppression : une myélosuppression a été signalée comme effet indésirable chez 59 % des patients (266 sur 449) traités par ICLUSIG et une myélosuppression de grade 3/4 est survenue chez 50 % des patients (226 sur 449). L’incidence de ces événements était plus fréquente chez les patients atteints de LMC-PA, de LMC-PB ou de LLA Ph+ que chez ceux atteints de LMC-PC.

Une myélosuppression grave (de grade 3 ou 4) a été observée tôt dans le traitement, avec un délai médian d'apparition de 1 mois (durée comprise entre moins de 1 mois et 40 mois). Réaliser une numération sanguine complète toutes les deux semaines au cours des trois premiers mois, puis une fois par mois par la suite ou selon les indications cliniques. Ajuster ensuite la dose en conséquence.

Syndrome de lyse tumorale : deux patients (< 1 %, un patient atteint de LMC-PA et un autre de LMC-PB) traités par ICLUSIG ont développé un syndrome de lyse tumorale grave. Une hyperuricémie est survenue chez 7 % des patients (31 sur 449). En raison du risque de syndrome de lyse tumorale chez les patients à un stade avancé de la maladie, assurer une hydratation adéquate et traiter les taux élevés d’acide urique avant de commencer un traitement par ICLUSIG.

Syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (SLEPR) : des cas de syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (SLEPR — également appelé syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible [SEPPR]) ont été signalés chez des patients traités par ICLUSIG après la commercialisation du produit. Le SLEPR est un trouble neurologique pouvant présenter des signes et symptômes comme les convulsions, les maux de tête, une diminution de la vigilance, une altération du fonctionnement mental, une perte de la vision et d’autres troubles visuels et neurologiques. L’hypertension est souvent présente et le diagnostic est effectué avec des constatations positives sur l'imagerie par résonance magnétique (IRM) du cerveau. Si le SLEPR est diagnostiqué, interrompre le traitement par ICLUSIG et ne le reprendre qu’après résolution de l’événement et seulement si le bénéfice de la poursuite du traitement l’emporte sur le risque de SLEPR.

Cicatrisation des plaies compromise et perforation gastro-intestinale : ICLUSIG pouvant compromettre la cicatrisation des plaies, interrompre le traitement pendant au moins une semaine avant la date prévue d’une intervention chirurgicale majeure. Une perforation gastro-intestinale grave (fistule) s’est produite chez un patient 38 jours après une cholécystectomie.

Toxicité embryo-fœtale : sur la base de son mécanisme d'action et des résultats d’études réalisées sur des animaux, ICLUSIG peut nuire au fœtus en cas d'administration à une femme enceinte. Dans les études sur la reproduction animale, l’administration par voie orale du ponatinib à des rates gravides durant l’organogenèse a causé des effets néfastes sur le développement à des expositions inférieures aux expositions humaines à la dose recommandée chez l'humain. Les femmes enceintes doivent être informées du risque potentiel pour le fœtus. Conseiller aux femmes en âge de procréer d'utiliser un moyen de contraception efficace durant le traitement par ICLUSIG et pendant 3 semaines après la prise de la dernière dose.

EFFETS INDÉSIRABLES
Effets indésirables les plus courants : globalement, les effets indésirables non hématologiques les plus courants (≥ 20 %) étaient les douleurs abdominales, les éruptions cutanées, la constipation, les céphalées, la peau sèche, la fatigue, l’hypertension, la pyrexie, l’arthralgie, les nausées, la diarrhée, une élévation de la lipase, les vomissements, la myalgie et des douleurs aux extrémités. Parmi les effets indésirables hématologiques figurent la thrombocytopénie, l’anémie, la neutropénie, la lymphopénie et la leucopénie.

Pour signaler des EFFETS INDÉSIRABLES PRÉSUMÉS, contactez Takeda au 1-844-T-1POINT (1-844-817-6468) ou la FDA au 1-800-FDA-1088 ou via www.fda.gov/medwatch.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
Puissants inhibiteurs du CYP3A : éviter l'utilisation concomitante d’ICLUSIG, ou réduire la dose si l'administration concomitante ne peut être évitée.
Puissants inducteurs du CYP3A : éviter l'utilisation concomitante.

Utilisation chez des populations spécifiques
Femmes et hommes en âge de procréer : ICLUSIG peut nuire au fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Conseiller aux femmes d'utiliser un moyen de contraception efficace durant le traitement par ICLUSIG et pendant 3 semaines après la prise de la dernière dose. Le ponatinib est susceptible d’altérer la fertilité chez la femme et on ignore si ces effets sont réversibles. Confirmer une éventuelle grossesse chez les femmes en âge de procréer avant de débuter un traitement par ICLUSIG.

Allaitement : conseiller aux femmes de ne pas allaiter pendant un traitement par ICLUSIG et pendant six jours après la prise de la dernière dose.

Renseignements posologiques aux États-Unis : http://www.iclusig.com/pi

À propos de Takeda Pharmaceutical Company
Takeda Pharmaceutical Company Limited (TSE : 4502) est une société pharmaceutique mondiale axée sur la recherche et le développement, dont la mission est d'améliorer la santé et l'avenir des patients en traduisant la science en médicaments susceptibles de changer la vie. Takeda concentre ses efforts de R&D sur les domaines thérapeutiques de l’oncologie, de la gastroentérologie et du système nerveux central, ainsi que sur les vaccins. Takeda réalise sa R&D à la fois en interne et avec des partenaires en vue de se maintenir à l'avant-garde de l'innovation. Ses nouveaux produits innovants, notamment en oncologie et en gastroentérologie, ainsi que sa présence sur les marchés émergents, stimulent actuellement la croissance de Takeda. Quelques 30 000 employés de Takeda s’engagent à améliorer la qualité de vie des patients en collaborant avec ses partenaires du secteur des soins de santé dans plus de 70 pays.
Pour de plus amples informations, rendez-vous sur le site https://www.takeda.com/newsroom/.

De plus amples informations à propos de Takeda sont disponibles sur le site de la société www.takeda.com, et des informations additionnelles au sujet de Takeda Oncology, la marque de l’unité commerciale mondiale d’oncologie de Takeda Pharmaceutical Company Limited, sont disponibles sur son site www.takedaoncology.com.

Le texte du communiqué issu d’une traduction ne doit d’aucune manière être considéré comme officiel. La seule version du communiqué qui fasse foi est celle du communiqué dans sa langue d’origine. La traduction devra toujours être confrontée au texte source, qui fera jurisprudence.