ORLANDO, Florida (VS)--(BUSINESS WIRE)--Gilead Sciences, Inc. (Nasdaq: GILD) heeft vandaag resultaten bekend gemaakt van een vooraf gespecificeerde tussentijdse analyse van een fase 3-onderzoek (studie 115) dat Zydelig® (idelalisib) in combinatie met bendamustine en rituximab (BR) evalueert voor patiënten met eerder behandelde CLL. In de analyse werd bij patiënten die Zydelig plus BR kregen een daling met 67% van het risico op ziekteprogressie of overlijden gevonden (progressievrije overleving, PFS), vergeleken met uitsluitend BR (hazardratio (HR) = 0,33; 95 procent BI: 0,24, 0,45; p < 0,0001). Bovendien bereikten bij deze tussentijdse analyse alle secundaire eindpunten, waaronder algehele overleving (overall survival, OS), statistische significantie. Gedetailleerde resultaten van dit onderzoek werden vandaag gepresenteerd tijdens een abstractsessie met het laatste nieuws bij de jaarvergadering van de American Society of Hematology (ASH) in Orlando, Florida (nr. LBA-5).
“Deze nieuwe bevindingen betekenen een toevoeging aan de rol van idelalisib-bevattende regimes voor de behandeling van gerecidiveerde CLL,” aldus Andrew D. Zelenetz, MD, PhD, Medical Oncologist en Vice Chair, Medical Informatics, Department of Medicine, Lymphoma Service, Memorial Sloan Kettering Cancer Center. “In dit fase 3-onderzoek, bood het toevoegen van idelalisib aan BR niet alleen statistisch significante maar ook klinisch zeer belangrijke verbeteringen in progressievrije en algehele overleving vergeleken met BR, een huidige standaard van zorg bij recidiverende/refractaire CLL. Daarnaast is behandeling met idelalisib ook gunstig voor patiënten met genetische factoren die geassocieerd worden met een slechtere prognose.”
Zydelig is in combinatie met rituximab in de Verenigde Staten goedgekeurd voor patiënten met recidiverende CLL bij wie in verband met comorbiditeiten alleen rituximab als aangewezen behandeling wordt gezien. Op basis van de resultaten van studie 115 is Gilead van plan om in het begin van volgend jaar aanvullende aanvragen in te dienen bij de regelgevende instanties in de VS en in Europa.
In studie 115 werden 416 volwassen patiënten met eerder behandelde CLL ingeschreven, bij wie de ziekte zich verder ontwikkelde binnen 36 maanden na voltooiing van eerdere behandeling en niet refractair was voor bendamustine. De in aanmerking komende patiënten werden gerandomiseerd (1:1) aan het krijgen van zes cycli BR gedurende 24 weken met 150 mg Zydelig of met een placebo, tweemaal daags oraal ingenomen, tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit. Het onderzoek werd in november gedeblindeerd volgend op de aanbeveling van een onafhankelijke datamonitoringcommissie (Independent Data Monitoring Committee).
Het hoofddoel was progressievrije overleving (progression-free survival, PFS), gedefinieerd als de periode vanaf randomisatie tot definitieve ziekteprogressie of overlijden, beoordeeld door een onafhankelijke beoordelingscommissie. De mediane PFS voor patiënten die Zydelig plus BR kregen was 23,1 maand vergeleken met 11,1 maand voor patiënten die placebo plus BR kregen. Bij patiënten met een 17p-deletie of TP53-mutatie (Zydelig plus BR: n=69; placebo plus BR: n=68), genetische afwijkingen die gekoppeld zijn aan een slechte prognose, was er een verlaging van 50 procent in het risico op ziekteprogressie of overlijden (HR=0,50, 95 procent BI: 0,32, 0,77).
Het onderzoek vond ook een statistisch significant voordeel in algehele overleving (OS), met een verlaging van 45 procent voor het risico op overlijden onder patiënten die Zydelig plus BR kregen, vergeleken met patiënten die alleen BR kregen (HR=0,55; 95 procent BI: 0,36, 0,86; p = 0,008). In beide groepen werd de mediane OS niet gehaald. Het totale responspercentage (overall response rate, ORR) was 68 procent in de Zydelig-groep en 45 procent voor de controlegroep.
Bijwerkingen van ≥ graad 3 voor respectievelijk de Zydelig-plus-BR-groep en placebo-plus-BR-groep waren onder meer neutropenie (60 versus 46 procent), febriele neutropenie (20 versus 6 procent) en diarree (7 versus 2 procent). Verhogingen in ALT en AST van ≥ graad 3 kwamen voor bij respectievelijk 21 en 16 procent van de patiënten die Zydelig plus BR ontvingen, vergeleken met 3 procent en 3 procent van de patiënten die alleen BR ontvingen; zie hieronder voor belangrijke veiligheidsinformatie, inclusief OMKADERDE WAARSCHUWING.
Het gebruik van Zydelig in combinatie met bendamustine en rituximab is een onderzoeksregime waarvan de veiligheid en werkzaamheid niet zijn vastgesteld.
Over Zydelig (idelalisib)
Zydelig is een orale remmer van fosfoïnositide 3-kinase (PI3K) delta, een eiwit dat een rol speelt bij de activering, proliferatie en levensvatbaarheid van B-cellen, een essentieel onderdeel van het immuunsysteem. PI3K delta-signalering is actief in een groot aantal gevallen van B-cel-leukemie en -lymfomen. Door het eiwit te remmen, blokkeert Zydelig verschillende cellulaire signaleringswegen die de levensvatbaarheid van de B-cellen aansturen.
Belangrijke veiligheidsinformatie VS
OMKADERDE WAARSCHUWING: FATALE EN ERNSTIGE TOXICITEITEN: HEPATOTOXICITEIT, ERNSTIGE DIARREE, COLITIS, LONGONTSTEKING EN DARMPERFORATIE
- Fatale en/of ernstige hepatotoxiciteit trad op bij 14% van de patiënten die met Zydelig behandeld werden. Controleer de leverfunctie vóór en tijdens de behandeling. Onderbreek Zydelig en verminder of stop het middel vervolgens, zoals aanbevolen.
- Fatale en/of ernstige diarree of colitis trad op bij 14% van de patiënten die met Zydelig behandeld werden. Controleer op het ontstaan van ernstige diarree of colitis. Onderbreek Zydelig en verminder of stop het middel vervolgens, zoals aanbevolen.
- Fatale en ernstige longontsteking kan optreden. Controleer op pulmonale symptomen en bilaterale interstitiële infiltraten. Onderbreek of stop Zydelig zoals aanbevolen.
- Fatale en ernstige darmperforatie kan optreden bij patiënten die met Zydelig behandeld worden. Stop Zydelig wanneer darmperforatie optreedt.
Contra-indicaties
- Voorgeschiedenis van ernstige allergische reacties, waaronder anafylaxie en toxische epidermale necrolyse (TEN).
Waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen
- Hepatotoxiciteit: Bevindingen werden doorgaans waargenomen binnen de eerste 12 behandelingsweken en verholpen met een onderbreking van de dosis. Bij herbehandeling met een lagere dosis, vonden ALT/AST-verhogingen plaats bij 26 procent van de patiënten. Bij alle patiënten werd elke 2 weken ALT/AST, gedurende de eerst 3 maanden gecontroleerd, vervolgens elke 4 weken gedurende de daaropvolgende 3 maanden en elke 1 tot 3 maanden in de periode daarna. Indien ALT/AST > 3x de bovengrens van normaal (upper limit of normal, ULN) is, moet wekelijks worden gecontroleerd op levertoxiciteit. Indien ALT/AST > 5x ULN is, moet met Zydelig worden gestopt en de ALT/AST en de totale bilirubine wekelijks worden gecontroleerd totdat het probleem is opgelost. Stop Zydelig bij terugkerende hepatotoxiciteit. Vermijd gelijktijdig gebruik met andere hepatotoxische geneesmiddelen.
- Ernstige diarree of colitis: Diarree graad 3+ kan op elk moment optreden en reageert slecht op anti-motiliteitstoffen. Vermijd gelijktijdig gebruik van andere geneesmiddelen die diarree veroorzaken.
- Pneumonitis: Beoordeel op pneumonitis bij patiënten die pulmonale symptomen vertonen, zoals hoesten, kortademigheid, hypoxie, interstitiële infiltraten op radiologische testen of waarbij de zuurstofverzadiging met ≥ 5 procent is gedaald.
- Darmperforatie: Adviseer patiënten om nieuwe of verergerde buikpijn, rillingen, koorts, misselijkheid of braken onmiddellijk te melden.
- Ernstige huidreacties: Eén geval van TEN deed zich voor in een onderzoek van Zydelig in combinatie met rituximab en bendamustine. Er zijn andere ernstige of levensbedreigende (graad ≥ 3) huidreacties gemeld. Controleer patiënten op de eventuele ontwikkeling van ernstige huidreacties en stop Zydelig als er een reactie optreedt.
- Anafylaxie: Er zijn ernstige allergische reacties, waaronder anafylaxie gemeld. Stop Zydelig definitief en neem passende ondersteunende maatregelen indien er een reactie optreedt.
- Neutropenie: Neutropenie graad 3-4 als gevolg van de behandeling deed zich voor bij 31 procent van de patiënten die tijdens klinische onderzoeken behandeld werden met Zydelig. Controleer bij alle patiënten gedurende de eerste 3 maanden ≥ elke 2 weken het bloedbeeld. Patiënten met een neutrofielentelling < 1,0 Gi/l moeten wekelijks gecontroleerd worden.
- Embryofoetale toxiciteit: Zydelig kan schadelijk zijn voor de foetus. Vrouwen die tijdens het gebruik van Zydelig zwanger zijn of worden, dienen op de hoogte te worden gesteld van de mogelijke gevaren voor de foetus. Raad vrouwen aan om zwangerschap te vermijden terwijl zij Zydelig gebruiken en om effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens en ten minste 1 maand na de behandeling met Zydelig.
Bijwerkingen
- De vaakst voorkomende bijwerkingen (incidentie ≥ 20 procent; alle graden) tijdens klinische onderzoeken, wanneer gebruikt als enkelvoudig middel of in combinatie met rituximab, waren diarree, koorts, vermoeidheid, misselijkheid, hoesten, longontsteking, buikpijn, rillingen en huiduitslag.
- De meest voorkomende ernstige bijwerkingen (serious adverse reactions, SAR) bij klinische studies in combinatie met rituximab waren pneumonie (17 procent), koorts (9 procent), sepsis (8 procent), febriele neutropenie (5 procent) en diarree (5 procent); SAR werd gemeld bij 49 procent van de patiënten en 10 procent van de patiënten stopten met de behandeling als gevolg van bijwerkingen. De meest voorkomende SAR tijdens klinische onderzoeken wanneer gebruikt als enkelvoudig middel waren pneumonie (15 procent), diarree (11 procent) en koorts (9 procent); SAR werd gemeld bij 50 procent van de patiënten en 53 procent van de patiënten stopten of onderbraken de behandeling als gevolg van bijwerkingen.
- De meest voorkomende laboratoriumafwijkingen (incidentie ≥ 30 procent; alle graden) bij klinische onderzoeken waren neutropenie, hypertriglyceridemie, hyperglykemie en ALT/AST-verhogingen.
Interacties met andere geneesmiddelen
- CYP3A-inductoren: Vermijd het toedienen in combinatie met sterke CYP3A-inductoren.
- CYP3A-remmers: Wanneer toegediend met sterke CYP3A-remmers moet zorgvuldig worden gecontroleerd op Zydelig-toxiciteit.
- CYP3A-substraten: Vermijd toediening in combinatie met CYP3A-substraten.
Dosering en toediening
- Aanvangsdosis voor volwassenen: Een tablet van 150 mg, tweemaal daags, heel ingenomen met of zonder voedsel. Blijf de behandeling voortzetten totdat de ziekte verergert of er onaanvaardbare toxiciteit plaatsvindt. Het veilige doseringsschema voor patiënten die langer dan meerdere maanden behandeld moeten worden, is onbekend.
- Aanpassing van dosis: Raadpleeg de volledige voorschrijfinformatie voor Zydelig voor aanpassingen van de dosis en de aanbevelingen voor controle op de volgende specifieke toxiciteiten: pneumonitis, ALT/AST-verhogingen, bilirubineverhogingen, diarree, neutropenie en trombopenie. Geef Zydelig niet indien zich andere ernstige en levensbedreigende toxiciteiten voordoen en wacht tot de toxiciteit is verholpen en verminder de dosis naar 100 mg, tweemaal daags wanneer de behandeling hervat wordt. Stop definitief met Zydelig indien er zich ernstige of levensbedreigende toxiciteiten voordoen na hernieuwde behandeling.
Over Gilead Sciences
Gilead Sciences is een biofarmaceutisch bedrijf dat innovatieve behandelingen ontdekt, ontwikkelt en op de markt brengt voor medische behoeften waar nog geen oplossingen voor zijn. De missie van het bedrijf is om wereldwijd de zorg te verbeteren voor patiënten die aan levensbedreigende ziekten lijden. Gilead heeft bedrijven in meer dan 30 landen wereldwijd en het hoofdkantoor is gevestigd in Foster City, Californië.
Toekomstgerichte verklaring
Dit persbericht bevat toekomstgerichte verklaringen in de betekenis van de Private Securities Litigation Reform Act van 1995, die onderworpen zijn aan risico’s, onzekerheden en andere factoren, waaronder het risico dat Gilead niet in staat is om binnen de verwachte tijd aanvullende aanvragen voor het gebruik van Zydelig in combinatie met bendamustine en rituximab in de VS en Europa in te dienen. Bovendien is het mogelijk dat de bij de regelgevende instanties ingediende aanvragen niet door de regelgevende agentschappen worden goedgekeurd en goedkeuringen voor het in de handel brengen, indien verleend, kunnen aanzienlijke beperkingen opleveren voor hun gebruik. Als gevolg daarvan is het mogelijk dat Zydelig in combinatie met bendamustine en rituximab nooit met succes op de markt wordt gebracht. Verder bestaat de mogelijkheid van ongunstige resultaten uit andere klinische onderzoeken waar Zydelig bij betrokken is. Deze risico’s, onzekerheden en andere factoren kunnen ertoe leiden dat de werkelijke resultaten aanzienlijk afwijken van de resultaten zoals die worden genoemd in de toekomstgerichte verklaringen. De lezer wordt gewaarschuwd zich niet te baseren op deze toekomstgerichte verklaringen. Deze en andere risico's worden uitgebreid beschreven in het kwartaalverslag van Gilead op formulier 10-Q voor het kwartaal dat eindigde op 30 september 2015, zoals ingediend bij de Amerikaanse Securities en Exchange Commission. Alle toekomstgerichte verklaringen zijn gebaseerd op informatie waarover Gilead momenteel beschikt en Gilead neemt geen verplichting op zich om dergelijke toekomstgerichte verklaringen te actualiseren.
Volledige voorschrijfinformatie voor de VS voor Zydelig , inclusief OMKADERDE WAARSCHUWING is beschikbaar op www.gilead.com.
Zydelig is een geregistreerd handelsmerk van Gilead Sciences, Inc.
Ga voor meer informatie over Gilead Sciences naar de website van het bedrijf: www.gilead.com, volg Gilead op Twitter (@GileadSciences) of bel Gilead Public Affairs via nummer 1-800-GILEAD-5 of 1-650-574-3000.
Deze bekendmaking is officieel geldend in de originele brontaal. Vertalingen zijn slechts als leeshulp bedoeld en moeten worden vergeleken met de tekst in de brontaal, welke als enige rechtsgeldig is.
