BEERSE, Belgique--(BUSINESS WIRE)--Janssen-Cilag International NV a annoncé la publication de nouvelles données relatives à l’étude expérimentale en cours GEN503 de phase 1/2 montrant que le daratumumab, un anticorps monoclonal humanisé anti-CD38, pris en combinaison avec du lénalidomide et de la dexaméthasone, avait permis d’obtenir un taux de réponse global (TRG) de 81 pour cent chez des patients atteints de myélome multiple réfractaire ou en rechute à qui on avait administré un nombre médian de deux traitements antérieurs. Après 18 mois de traitement, les chercheurs ont enregistré un taux de survie globale (SG) de 90 pour cent, avec 72 pour cent des patients chez qui on a pu constater une survie sans progression de la maladie (SSPM).1
Ces données, issues de la phase d'élargissement de la cohorte de GEN503, ont été présentées aujourd’hui lors du point presse officiel de la 57ème réunion et exposition annuelle de la Société américaine d'hématologie (ASH) qui s’est tenue à Orlando, en Floride (États-Unis), et seront présentées dans leur intégralité durant une séance orale d’exposé ce lundi 7 décembre à 7h30 heure de l’Est (HE) / 13h30 heure d’Europe centrale (HEC).
« Le daratumumab s'est déjà révélé être fortement actif en tant qu’agent unique d'immunothérapie sur une population de patients lourdement prétraités atteints de myélome multiple réfractaire ou en rechute. Ces conclusions suggèrent qu’il a le potentiel d’induire des réponses rapides, profondes et durables lorsqu’il est associé à un traitement standard dans les lignes de traitement antérieures », a déclaré l’auteur principal de l’étude, le professeur Torben Plesner du département d’hématologie à l’hôpital de Vejle, au Danemark. « Ces données sont particulièrement enthousiasmantes car 72 pour cent des patients traités dans le cadre d'une polythérapie à base de daratumumab n’ont pas vu leur maladie évoluer et n’ont pas fait de rechute après 18 mois de traitement. »
La phase d'élargissement de la cohorte de l’étude GEN503 ouverte, internationale, multicentrique, à posologie croissante, de phase 1/2 a recruté 32 patients ayant reçu un nombre médian de deux lignes de traitement antérieures. Une réponse complète stricte a été constatée chez 25 pour cent des patients (n=8), une réponse complète a été constatée chez 9 pour cent (n=3), une très bonne réponse partielle a été constatée chez 28 pour cent (n=9) et une réponse partielle a été constatée chez 19 pour cent (n=6). Parmi tous les patients, les durées médianes pour parvenir à la première et à la meilleure réponse ont été de respectivement un mois (intervalle de confiance [IC] à 95 pour cent, 0,5-5,6) et de 5,1 mois (IC à 95 pour cent, 0,5-14,4). La durée médiane de réponse n’a pas été atteinte.1
« Le daratumumab fait actuellement l’objet d’un examen réglementaire par l’Agence européenne des médicaments (EMA) en tant que monothérapie pour le myélome multiple récurrent et réfractaire chez les patients lourdement prétraités. Ces nouvelles données illustrent son potentiel en tant qu’option de traitement pour le myélome multiple récurrent ou réfractaire en combinaison avec des traitements standards. Nous sommes convaincus que notre solide programme d’essais cliniques nous permettra de révéler le plein potentiel de ce premier anticorps monoclonal humanisé anti-CD38, utilisé autant dans le cadre d'une monothérapie qu'en association avec un traitement standard », a déclaré Jane Griffiths, présidente du groupe Janssen pour l’Europe, le Moyen-Orient et l’Afrique. « Il est très encourageant de voir des données aussi convaincantes figurer dans les plus de 40 résumés sponsorisés par la société et présentés cette année à la réunion de l’ASH. »
L’étude GEN503 en deux parties est composée d’une étude à posologie croissante (partie 1) et d’une étude avec élargissement de la cohorte (partie 2). Dans la partie 1, les patients ont reçu du daratumumab en association avec du lénalidomide (25 mg par voie orale les jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours) et de la dexaméthasone (40 mg en intraveineuse et par voie orale une fois par semaine). Une dose de 2 à 16 mg de daratumumab par kilo de poids corporel a été administrée sous forme de perfusion intraveineuse à un rythme hebdomadaire pendant les huit premières semaines, puis toutes les deux semaines au cours des 16 semaines suivantes, et enfin à un rythme mensuel jusqu’à évolution de la maladie ou obtention d’une toxicité non gérable pendant un total de 24 mois. Dans la partie 2, tous les patients ont reçu la dose recommandée de daratumumab pour la phase 2 (16 mg/kg) ; les patients réfractaires au lénalidomide ont été exclus et les patients ayant reçu au moins une ligne de traitement antérieure ont été inclus.2
Dans cette étude, les effets indésirables (EI) les plus courants ont été : neutropénie (84 pour cent), toux (47 pour cent), spasmes musculaires (44 pour cent) et diarrhée (44 pour cent). Seize patients (50 pour cent) ont subi des EI graves, mais seule la neutropénie (n=3), la gastroentérite (n=2) et la pyrexie (n=2) ont été à déplorer sur plus d’un patient. Dix-huit patients (56 pour cent) ont fait des réactions à la perfusion ; celles-ci ont en général été d’intensité légère à modérée (Grade ≤2) et sont généralement survenues lors de la première perfusion. Les réactions à la perfusion ont été prises en charge avec une prémédication ou en ralentissant le débit de perfusion. Aucun signal d’innocuité supplémentaire n’a été observé.1
Autres présentations sur le daratumumab à la réunion de l’ASH
Dans le cadre d’une présentation séparée, les chercheurs présenteront des données actualisées issues d’une étude ouverte, multicentrique, de phase 1b en cours montrant que le daratumumab combinés au pomalidomide et à la dexaméthasone a induit des réponses rapides, profondes et durables chez des patients atteints de myélome multiple réfractaire ou en rechute, ayant reçu au moins deux (valeur médiane 3,5) lignes de traitement préalables, incluant au moins deux cycles consécutifs de lénalidomide et de bortezomib, et qui ont été réfractaires à leur dernière ligne de traitement. La combinaison du daratumumab avec le pomalidomide et la dexaméthasone a été bien tolérée et a n'a donné lieu qu'à une faible toxicité additionnelle à l’exception des réactions à la perfusion relatives au daratumumab. Ces données seront présentées au cours d'une séance orale d’exposé le lundi 7 décembre à 7h45 HE / 13h45 HEC.3
Les chercheurs ont également présenté des données issues d’une analyse d’efficacité combinée de deux essais ouverts, multicentriques (GEN501 de phase 1/2 et MMY2002 de phase 2 [SIRIUS]), qui ont porté sur des patients lourdement prétraités atteints de myélome multiple réfractaire ou en rechute, ayant épuisé les autres options de traitement approuvées et dont la maladie était évolutive au moment du recrutement. Après une durée de suivi médiane de 14,8 mois, les chercheurs ont estimé que la SG médiane pour le daratumumab en agent unique (16 mg/kg) serait de 19,9 mois (IC à 95 pour cent, 15,1–non estimable) pour l’analyse combinée si les patients continuaient le traitement. Une réponse au minimum partielle a été obtenue chez 31 pour cent des patients, et on a pu constater au minimum une stabilisation de la maladie chez 83 pour cent d'entre eux. Ces données ont été présentées lors d'une séance orale d’exposé le samedi 5 décembre.4
À propos du myélome multiple
Le myélome multiple (MM) est un cancer du sang incurable qui se déclenche dans la moelle osseuse et qui se caractérise par une prolifération excessive de plasmocytes.5 Le MM est la deuxième forme la plus courante de cancer du sang, comptant environ 39 000 nouveaux cas dans le monde en 2012.6 Le MM affecte principalement les personnes âgées de plus de 65 ans et est plus courant chez les hommes que chez les femmes.7 En Europe, les taux de survie à cinq ans varient entre 23 et 47 pour cent des personnes diagnostiquées.8 Près de 29 pour cent des patients atteints de MM décèdent dans les 12 mois suivant le diagnostic.9 Bien que le traitement puisse mener à une rémission, les patients rechutent malheureusement dans la plupart des cas car la maladie est actuellement incurable. Tandis que certains patients souffrant de MM ne présentent aucun symptôme, la plupart des patients sont diagnostiqués du fait de symptômes pouvant inclure des problèmes osseux, une faible numération globulaire, une hypercalcémie et des infections ou problèmes rénaux.7 Les patients qui rechutent après un traitement avec des thérapies standards, dont des inhibiteurs de protéasome (PI) et des agents immunomodulateurs, présentent un mauvais pronostic et ne disposent que de peu d’options de traitement.10
À propos du daratumumab
Le daratumumab est un anticorps monoclonal humanisé anti-CD38 qui se lie avec une grande affinité au gène CD38, une protéine de surface qui est surexprimée sur la plupart des cellules du myélome multiple, sinon toutes.11 On pense que le daratumumab induit une mort rapide des cellules tumorales par apoptose, un processus par lequel une série d’étapes moléculaires dans une cellule aboutissent à sa mort 12,13 ainsi que de multiples mécanismes d’action à médiation immunologique, incluant une cytotoxicité dépendante du complément, une cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps et une phagocytose cellulaire dépendante des anticorps.12,14,15 Cinq études cliniques de phase 3 concernant le daratumumab dans des situations de rechute et de première ligne sont actuellement en cours. Des études supplémentaires sont en cours ou planifiées pour évaluer son potentiel pour lutter contre d’autres maladies malignes et pré-malignes dans lesquelles le gène CD38 est exprimé, comme le myélome asymptomatique et le lymphome non-hodgkinien. Pour de plus amples informations, rendez-vous sur www.clinicaltrials.gov.
Le daratumumab fait actuellement l’objet d’une évaluation accélérée par l'Agence européenne des médicaments. Aux États-Unis, le daratumumab a été approuvé par l’Agence américaine des produits alimentaires et des médicaments (la « FDA ») pour le traitement des patients atteints d’un myélome multiple et ayant reçu au moins trois lignes de traitement antérieures, incluant un IP et un agent immunomodulateur, ou qui sont doublement réfractaires à un IP et à un agent immunomodulateur. Le maintien de l'autorisation pour cette indication peut être subordonné à la vérification et à la description des bénéfices cliniques lors d'essais confirmatoires.12
À propos de Janssen
Les sociétés pharmaceutiques Janssen du groupe Johnson & Johnson s'emploient à répondre aux besoins médicaux non satisfaits les plus importants de notre époque dans des domaines tels que l'oncologie (par ex. le myélome multiple et le cancer de la prostate), l’immunologie (par ex. le psoriasis), les neurosciences (par ex. la schizophrénie, la démence et la douleur), les maladies infectieuses (par ex. le SIDA/VIH, l’hépatite C et la tuberculose) ainsi que les maladies cardiovasculaires et métaboliques (par ex. le diabète). Animés par notre engagement envers les patients, nous développons des solutions durables et intégrées en matière de soins de santé, en travaillant côte à côte avec les acteurs du secteur des soins de santé, sur la base de partenariats reposant sur la confiance et la transparence. Pour tout complément d'information, rendez-vous sur www.janssen-emea.com. Suivez-nous sur www.twitter.com/janssenEMEA pour connaître notre actualité.
Janssen-Cilag International NV fait partie des sociétés pharmaceutiques Janssen du groupe Johnson & Johnson.
Janssen dans le domaine de l'oncologie
Notre objectif est de transformer fondamentalement la manière dont le cancer est perçu, diagnostiqué et pris en charge, en renforçant notre engagement envers les patients qui nous inspirent. Dans notre quête de moyens novateurs permettant de faire face aux problèmes posés par le cancer, nous concentrons principalement nos efforts sur plusieurs solutions de traitement et de prévention. Nous travaillons notamment sur les tumeurs hématologiques et les cancers de la prostate et des poumons ; l’interception du cancer avec pour objectif le développement de produits qui interrompent le processus cancérigène ; les biomarqueurs pouvant contribuer à nous guider dans une utilisation ciblée et personnalisée de nos thérapies ; ainsi que l’identification et le traitement sûrs et efficaces des changements précoces du microenvironnement tumoral.
Mises en garde concernant les déclarations prospectives
Le présent communiqué de presse contient des « énoncés prospectifs » au sens de la loi Private Securities Litigation Reform Act de 1995 pour ce qui concerne le développement de produits. Il est conseillé au lecteur de ne pas placer une confiance excessive dans ces énoncés prospectifs. Ces énoncés sont fondés sur les attentes actuelles par rapport à des événements futurs. Si les suppositions sous-jacentes s’avèrent inexactes ou si des risques ou incertitudes, connus ou inconnus, se matérialisent, les résultats réels pourraient différer sensiblement des attentes et projections de Johnson & Johnson ou de l’une des sociétés pharmaceutiques Janssen. Les risques et incertitudes incluent, sans toutefois s’y limiter : les défis et incertitudes inhérents au développement de nouveaux produits, y compris l’incertitude quant à la réussite clinique et à l’obtention des autorisations réglementaires ; la concurrence, y compris les progrès technologiques, les nouveaux produits et brevets obtenus par nos concurrents ; la contestation de brevets ; les modifications des lois et réglementations en vigueur, y compris les réformes en matière de soins de santé à travers le monde ; et les tendances envers la maîtrise des coûts des soins de santé. Une liste et une description plus exhaustives de ces risques, incertitudes et autres facteurs figurent dans le rapport annuel de Johnson & Johnson sur formulaire 10-K pour l’exercice clos au 28 décembre 2014, notamment dans la pièce 99 de celui-ci, et dans les documents déposés ultérieurement par la société auprès de la Commission américaine des opérations de Bourse (la « SEC »). Des exemplaires de ces documents sont disponibles en ligne sur www.sec.gov, www.jnj.com ou sur demande auprès de Johnson & Johnson. Aucune des sociétés pharmaceutiques Janssen ni le groupe Johnson & Johnson n’assume l’obligation de mettre à jour un quelconque énoncé prospectif à la suite de nouvelles informations ou d'événements ou développements futurs.
Références
1. Plesner, T. Daratumumab in Combination with Lenalidomide and Dexamethasone in Patients with Relapsed or Relapsed and Refractory Multiple Myeloma: Updated Results of a Phase 1/2 Study (GEN503). Présenté lors d'une conférence de presse à la 57ème réunion et exposition annuelle de la Société américaine d'hématologie (ASH), le 6 décembre 2015 à Orlando en Floride.
2. ClinicalTrials.gov. Daratumumab in combination with lenalidomide and dexamethasone in relapsed and relapsed-refractory multiple myeloma (NCT01615029). Disponible sur https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01615029. Consulté pour la dernière fois en novembre 2015.
3. Chari A, Lonial S, Suvannasankha A, et al. Open-label, multicenter, phase 1b study of daratumumab in combination with pomalidomide and dexamethasone in patients with ≥2 lines of prior therapy and relapsed or relapsed and refractory multiple myeloma (MM) (Abstract #508). Présenté lors de la 57ème réunion et exposition annuelle de la Société américaine d'hématologie (ASH), le 7 décembre 2015 à Orlando en Floride.
4. Usmani S, Weiss B, Bahlis NJ, et al. Clinical efficacy of daratumumab monotherapy in patients with heavily pretreated relapsed or refractory multiple myeloma. (Abstract #29). Présenté lors de la 57ème réunion et exposition annuelle de la Société américaine d'hématologie (ASH), le 5 décembre 2015 à Orlando en Floride.
5. Société américaine d'oncologie clinique. Multiple myeloma: overview. Disponible sur : http://www.cancer.net/cancer-types/multiple-myeloma/overview Consulté pour la dernière fois en novembre 2015.
6. GLOBOCAN 2012. Multiple myeloma. Disponible sur : http://globocan.iarc.fr/old/burden.asp?selection_pop=62968&Textp=Europe&selection_cancer=17270&Text-c=Multiple+myeloma&pYear=13&type=0&window=1&submit=%C2%A0Execute Consulté pour la dernière fois en novembre 2015.
7. Société américaine du cancer. Multiple myeloma: detailed guide. Disponible sur : http://www.cancer.org/acs/groups/cid/documents/webcontent/003121-pdf.pdf Consulté pour la dernière fois en novembre 2015.
8. Cancer Research UK. Myeloma survival statistics. Disponible sur : http://www.cancerresearchuk.org/cancer-info/cancerstats/types/myeloma/survival/multiple-myeloma-survival-statistics Consulté pour la dernière fois en novembre 2015.
9. Costa LJ, Gonsalves WI, Kumar SK. Early mortality in multiple myeloma. Leukemia. 2015;29:1616-8.
10. Kumar SK, Lee JH, Lahuerta JJ, et al. Risk of progression and survival in multiple myeloma relapsing after therapy with IMiDs and bortezomib: a multicenter international myeloma working group study. Leukemia. 2012;26:149-57.
11. Fedele G, di Girolamo M, Recine U, et al. CD38 Ligation in peripheral blood mononuclear cells of myeloma patients induces release of protumorigenic IL-6 and impaired secretion of IFNγ cytokines and proliferation. Mediators Inflamm. 2013;2013:564687.
12. DARZALEX Prescribing Information, November 2015. Disponible sur https://www.darzalex.com/shared/product/darzalex/darzalex-prescribing-information.pdf Consulté pour la dernière fois en novembre 2015.
13. Jansen JH, Bross P, Overdijk MB, et al. Daratumumab, a human CD38 antibody induces apoptosis of myeloma tumor cells via Fc receptor-mediated crosslinking. Blood. 2012;120(21):abstract 2974.
14. de Weers M, Tai YT, van der Veer MS, et al. Daratumumab, a novel therapeutic human CD38 monoclonal antibody, induces killing of multiple myeloma and other hematological tumors. J Immunol. 2011;186:1840-8.
15. Overdijk MB et al. Antibody-mediated phagocytosis contributes to the anti-tumor activity of the therapeutic antibody daratumumab in lymphoma and multiple myeloma. MAbs 2015;7(2):311-21.
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