Dados atualizados do ensaio da Fase 1 do IDHIFA® oral (enasidenib) demonstram respostas completas e duração da resposta em pacientes com leucemia mieloide aguda (LMA) recorrente ou refratária e uma mutação do gene IDH2

Taxa de resposta global (TRG) de 40,3% com duração média de resposta de 5,8 meses e taxa de resposta completa (RC) de 19,3% com duração média de resposta de 8,8 meses em pacientes com uma RC

Perfil de segurança geral foi consistente com os dados relatados anteriormente

Publicações on-line simultâneas de dados clínicos e translacionais apresentados no Blood Journal

CHICAGO--()--Celgene Corporation (NASDAQ:CELG) e Agios Pharmaceuticals, Inc. (NASDAQ:AGIO) anunciaram hoje novos dados da eficiência e segurança do estudo em andamento de Fase 1 da escalação e expansão da dose que avalia o IDHIFA® oral experimental (enasidenib) em pacientes com leucemia mieloide aguda recorrente ou refratária (LMA R/R) e uma mutação do isocitrato desidrogenase-2 (IDH2). O IDHIFA é um inibidor experimental, primeiro na categoria, oral e direcionado da enzima mutante IDH2, que demonstrou uma taxa de resposta global de 40,3%, incluindo uma taxa de resposta completa de 19,3% no estudo. Os dados foram apresentados em uma sessão oral no Encontro Anual da Sociedade Americana de Oncologia Clínica (ASCO) e publicado on-line simultaneamente no Blood Journal.*

“Os resultados atualizados, incluindo a duração da resposta, do estudo de Fase 1 reforçam o potencial do enasidenib como uma terapia, primeira na categoria, em pacientes com LMA recorrente ou refratária e uma mutação do gene IDH2”, disse Michael Pehl, presidente, divisão de Hematologia/Oncologia na Celgene. “Os pacientes têm poucas opções de tratamento para a LMA recorrente ou refratária, por isso, estamos ansiosos para avançar com esta potencial terapia direcionada o mais rápido possível.”

A partir de 15 de abril de 2016, um total de 239 pacientes com neoplasias hematológicas avançadas e uma mutação do gene IDH2 se inscreveram no estudo de Fase 1, dos quais 176 pacientes apresentaram LMA R/R. Os dados relatados incluem pacientes que receberam o enasidenib em doses diárias totais, que variam de 50 mg a 650 mg no grupo de aumento de dose e 100 mg uma vez por dia nos grupos de expansão da Fase 1. Uma dose máxima tolerada não foi alcançada. A idade média dos pacientes inscritos no estudo é de 70 (variando de 19 a 100). Pacientes com LMA R/R receberam uma média de dois tipos anteriores de terapia (variando de um a 14).

O perfil geral de segurança observado para o enasidenib foi consistente com os dados relatados anteriormente. Vinte e quatro por cento dos pacientes apresentaram eventos adversos graves (SAEs) relacionados ao tratamento, especialmente a síndrome de diferenciação do IDH (8%), leucocitose (4%), síndrome de lise tumoral (3%) e hiperbilirrubinemia (2%). Os eventos adversos mais comuns que apareceram com o tratamento fora náusea (46%), hiperbilirrubinemia (45%), diarreia (40%) e fadiga (40%).

Os dados de 176 pacientes com LMA R/R, com mutação do gene IDH2, demonstraram uma taxa de resposta global de 40,3% (71 de 176 pacientes), que foi o principal objetivo do estudo. Além disso, a taxa de resposta completa foi de 19,3% (34 dos 176 pacientes). A duração média da resposta foi de 5,8 meses [95% CI 3,9, 7,4] para todos os pacientes que responderam e 8,8 meses [95% CI 6,4, NR] para pacientes que obtiveram uma resposta completa. O tempo médio para a primeira resposta foi de 1,9 meses (0,5 a 9,4) e o tempo médio para resposta completa foi de 3,8 meses (0,5 a 11,2). A sobrevida global média (SG) para pacientes com LMA R/R, como observado no estudo, foi de 9,3 meses [95% CI 8,2, 10,9]. Resultados adicionais, incluindo melhoria qualitativa na resposta ao longo do tempo, melhoria nos parâmetros hematológicos ao longo do tempo, sobrevida global para pacientes que alcançaram uma resposta completa e independência de transfusão também foram relatados.

“Além da resposta completa neste estudo, também observamos mudanças nas respostas e nos parâmetros hematológicos ao longo do tempo”, disse Eytan Stein, M.D., principal pesquisador e médico assistente no serviço de leucemia no Memorial Sloan Kettering Cancer Center. “Isso sugere que a diferenciação de mieloblastos - possibilitada pela inibição da mutação do gene IDH2 - pode gerar a eficácia clínica do enasidenib.”

“Considera-se as mutações orientadas do gene IDH para permitir a diferenciação de células malignas e introdução de uma novo paradigma no tratamento da LMA”, disse Chris Bowden, M.D., diretor médico da Agios. “Estes dados mostram que a inibição do IDH desempenha um papel importante nos segmentos da LMA e continuará a informar nossa pesquisa sobre esta nova classe de terapias potenciais.”

Dados adicionais disponíveis - Síndrome de diferenciação do IDH e análises translacionais

Uma análise separada da síndrome de diferenciação associada ao inibidor de IDH (IDH-DS) associada ao enasidenib também foi apresentada como uma discussão do cartaz, durante o encontro da ASCO e detalhou as descobertas de um Comitê de Revisão da Síndrome de Diferenciação (DSRC) independente. O comitê reviu os casos de IDH-DS relatados pelo investigador e determinou que 13 dos 27 casos potenciais foram consistentes com o IDH-DS (11,9% de 109 pacientes). Esses dados demonstram que os sinais e sintomas do IDH-DS são reconhecíveis. O IDH-DS representa uma nova descoberta clínica em pacientes com LMA com IDH2 mutado, tratados com o enasidenib, e provavelmente devido ao seu suposto mecanismo de ação, a diferenciação de células leucêmicas.

Além da publicação de dados clínicos, análises adicionais que descrevem o mecanismo de ação do enasidenib também foram publicadas on-line no Blood Journal. Uma análise das amostras de pacientes confirmou que a eficiência pré-clínica e o mecanismo de ação da inibição do IDH2 mutado por enasidenib é através da diferenciação de células da LMA. Os autores concluem que os dados fornecem informações sobre a resistência do enasidenib para informar futuros estudos de tratamento combinado com base em mecanismos.

Desenvolvimento clínico

O enasidenib continua a ser estudado nos seguintes ensaios clínicos em andamento:

  • Estudo IDHENTIFY de Fase III, que avalia a eficácia e segurança do enasidenib em comparação aos tratamentos convencionais em pacientes idosos com LMA R/R com uma mutação do gene IDH2 (NCT02577406)
  • Estudo de Fase 1b do enasidenib ou ivosidenib em associação com a indução padrão e quimioterapia de consolidação em LMA (NCT02632708) diagnosticada recentemente
  • Estudo de Fase 1/2 do enasidenib ou ivosidenib em associação com a azacitidina em LMA (NCT02677922) diagnosticada recentemente

A Aprovação de Novo Fármaco (New Drug Application - NDA) para o IDHIFA está atualmente sob revisão prioritária com o órgão americano US Food and Drug Administration para o tratamento de pacientes com LMA recorrente ou refratária com uma mutação do gene IDH2. A NDA recebeu uma data de ação da Prescription Drug User Fee Act (PDUFA) de 30 de agosto de 2017.

Ivosidenib (AG-120, de propriedade exclusiva da Agios) é um inibidor experimental, oral e direcionado da enzima mutante IDH1.

Sobre o AG221-C-001

O estudo AG221-C-001 inclui três partes: uma escalação de dose da Fase 1, uma expansão da parte 1 (Fase 1) e uma expansão da Fase 2.

O estudo de escalação da dose da Fase 1 foi idealizado para determinar a dose máxima tolerada e a dose recomendada da Fase 2 e para avaliar a eficiência e segurança do enasidenib (AG-221/CC-90007) em pessoas com neoplasias hematológicas avançadas com mutação do gene IDH2. A expansão da Parte 1 avaliou ainda mais a segurança, tolerabilidade e eficiência do enasidenib em indivíduos com LAM R/R, LAM não tratada, síndrome mielodisplásica ou outras neoplasias hematológicas avançadas com mutação do gene IDH2. Com base na atividade clínica observada em indivíduos com LAM R/R, a expansão da Fase 2 foi idealizada para avaliar a eficiência do enasidenib na dose recomendada de 100 mg por dia e avaliar ainda mais a segurança em pessoas com LAM R/R e com mutação do gene IDH2. O estudo não foi idealizado ou estatisticamente potencializado para alcançar uma conclusão sobre a sobrevida global. Um ensaio controlado randomizado de Fase 3 com a sobrevida global (SG) como o principal objetivo foi iniciado.

Sobre a leucemia mieloide aguda (LMA)

A LMA, um câncer do sangue e da medula óssea caracterizado pela progressão rápida da doença, é a leucemia aguda mais comum que afeta os adultos. Células blásticas indiferenciadas proliferam na medula óssea em vez de amadurecer em células sanguíneas normais. A incidência de LAM aumenta significativamente com a idade e, de acordo com a Sociedade Americana contra o Câncer (American Cancer Society), a idade média de início é de 66 anos. A grande maioria dos pacientes não responde à quimioterapia e progride para a LAM recorrente/refratária. A taxa de sobrevida de cinco anos para a LAM é de aproximadamente 20% a 25%. As mutações do IDH2 estão presentes em cerca de 8% a 19% dos casos de LAM.

Sobre a Agios

A Agios tem como objetivo descobrir e desenvolver novos medicamentos experimentais para tratar o câncer e doenças genéticas raras através da liderança científica no campo do metabolismo celular. Além de um pipeline ativo de pesquisas e descobertas em ambas as áreas terapêuticas, a Agios tem vários medicamentos experimentais, os primeiros na categoria, em desenvolvimento clínico e/ou pré-clínico. Todos os programas da Agios se concentram em populações de pacientes geneticamente identificadas, ao promover o nosso conhecimento do metabolismo, biologia e genômica. Para mais informações, visite o site da empresa em www.agios.com.

Sobre a Celgene

A Celgene Corporation, com sede em Summit, Nova Jersey, é uma empresa biofarmacêutica global integrada, envolvida principalmente na descoberta, desenvolvimento e comercialização de terapias inovadoras para o tratamento do câncer e doenças inflamatórias através de soluções de próxima geração em homeostase de proteínas, imuno-oncologia, epigenética, imunologia e neuroinflamação. Para mais informações, acesse www.celgene.com. Siga a Celgene em mídias sociais: @CelgenePinterestLinkedInFacebook e YouTube.

Sobre a colaboração da Agios/Celgene

IDHIFA® (enasidenib) e AG-881 são parte da colaboração estratégica global da Agios com a Celgene Corporation com foco no metabolismo do câncer. Nos termos do acordo de colaboração de 2010, a Celgene possui direitos mundiais de desenvolvimento e comercialização do IDHIFA. A Agios continua a realizar atividades de desenvolvimento clínico dentro do programa de desenvolvimento do IDHIFA e é elegível para receber o reembolso para essas atividades de desenvolvimento e até US$ 95 milhões em pagamentos remanescentes, assumindo a realização de certos marcos e royalties nas vendas líquidas. A Celgene e a Agios pretendem comercializar conjuntamente o IDHIFA nos EUA. A Celgene reembolsará a Agios pelos custos incorridos por seus esforços de comercialização conjunta.

Nota de advertência com relação às declarações prospectivas

Este comunicado de imprensa contém declarações prospectivas, que são declarações gerais que não são fatos históricos. As declarações prospectivas podem ser identificadas pelas palavras “espera”, “prevê”, “acredita”, “pretende”, “estima”, “planeja”, “irá”, “perspectiva” e expressões similares. Essas declarações são baseadas nos planos atuais da gerência, em estimativas, premissas e projeções, e referem-se apenas às datas em que foram feitas. A Celgene e a Agios não assumem qualquer obrigação de atualizar qualquer declaração prospectiva com base em novas informações ou eventos futuros, exceto se exigido por lei. As declarações prospectivas envolvem riscos e incertezas inerentes, a maioria das quais de difícil previsão e que geralmente encontram-se fora do nosso controle. Os resultados reais podem ser materialmente diferentes dos implícitos pelas declarações prospectivas em decorrência do impacto de uma série de fatores, muitos dos quais são discutidos em maiores detalhes no Relatório Anual do Formulário 10-K e outros relatórios de cada empresa, arquivados com a Comissão de Valores Mobiliários (Securities and Exchange Commission).

Os hiperlinks são fornecidos como uma conveniência e apenas para fins informativos. A Celgene e a Agios não assumem qualquer responsabilidade pela segurança ou conteúdo de sites externos.

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