Takeda Anuncia Rápida Aprovação pela FDA do ALUNBRIGTM (brigatinib)

ALUNBRIG Aprovado para Pacientes com Câncer Metastático de Pulmão em Células Não Pequenas (NSCLC) e ALK+ que tenham Avançado para ou sejam Intolerantes ao Crizotinib

Takeda Announces FDA Accelerated Approval of ALUNBRIGTM (brigatinib) (Photo: Takeda Pharmaceutical Company Limited)

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CAMBRIDGE, Mass. & OSAKA, Japão--()--Takeda Pharmaceutical Company Limited (TSE: 4502) anunciou hoje que o ALUNBRIG™ (brigatinib) recebeu a Rápida Aprovação da Food and Drug Administration (FDA) dos EUA para o tratamento de pacientes com câncer metastático de pulmão em células não pequenas (NSCLC) e quinase positiva de linfoma anaplástico (ALK+) que tenham avançado para ou sejam intolerantes ao crizotinib. Esta indicação está aprovada sob Rápida Aprovação com base no índice de resposta do tumor e duração da resposta. A aprovação contínua para esta indicação pode ser contingente após verificação e descrição do benefício clínico em um ensaio confirmatório. O ALUNBRIG, que recebeu anteriormente a Designação de Terapia Avançada da FDA, é uma terapia oral uma vez ao dia que pode ser ingerido com ou sem alimento.

"Em anos recentes, inibidores de pequenas moléculas de ALK revolucionaram as opções de tratamento para aqueles com câncer avançado de pulmão em células não pequenas e ALK+. Mesmo assim, ainda há a necessidade de inibidores adicionais de ALK como brigatinib (ALUNBRIG), que tenham um perfil administrável de segurança e possam abordar mecanismos de resistência clínica ao crizotinib, incluindo a progressão no sistema nervoso central," disse D. Ross Camidge, M.D., Ph.D., diretor de oncologia torácica na Universidade do Colorado. "O ensaio ALTA mostrou que o brigatinib (ALUNBRIG) foi altamente eficaz após o crizotinib com a maioria dos pacientes que receberam 180 mg uma vez ao dia com uma continuidade por sete dias de 90 mg uma vez ao dia obtendo uma resposta geral e uma duração média de resposta maior que um ano. De modo importante, o alcance da atividade entre aqueles com metástase cerebral também foi notável."

"Para pacientes com ALK+ NSCLC metastático que tenham avançado para ou sejam intolerantes ao crizotinib, que estejam enfrentando a incerteza da progressão da doença e o impacto potencialmente devastador da metástase cerebral, a aprovação do ALUNBRIG oferece uma nova esperança," disse Bonnie Addario, fundador e presidente da Fundação do Câncer de Pulmão Addario (ALCF).

"O rápido desenvolvimento do ALUNBRIG é um tributo à dedicação de muitos cientistas e clínicos de pesquisa que conceberam e desenvolveram com cuidado este novo medicamento para atender as necessidades médicas não satisfeitas na população de pacientes com ALK+ NSCLC. De modo mais importante, gostaríamos de agradecer aos pacientes e famílias que participaram dos ensaios clínicos," disse Andy Plump, M.D., Ph.D., Médico Chefe da Takeda e Diretor Científico.

"Hoje a aprovação pela FDA do ALUNBRIG é um importante marco no tratamento de pacientes com ALK+ NSCLC metastático que tenham avançado para ou sejam intolerantes ao crizotinib," disse Christophe Bianchi, M.D., Presidente da Takeda Oncology. "A Takeda está comprometida com o desenvolvimento contínuo do ALUNBRIG ao redor do mundo e em levar esta importante terapia a mais pacientes com necessidades."

Sobre o Ensaio ALTA

A aprovação do ALUNBRIG pela FDA foi baseada primeiramente em resultados do ensaio na Fase 2 crucial ALTA (ALK em Câncer de PulmãoEnsaio de AP26113) do brigatinib em adultos. Este ensaio multicêntrico aberto em curso nos dois grupos registrou 222 pacientes com ALK+ NSCLC metastático ou localmente avançado que tinham avançado para crizotinib. Pacientes receberam 90 mg de ALUNBRIG uma vez ao dia (n=112) ou 180 mg uma vez ao dia seguindo uma continuidade por sete dias de 90 mg uma vez ao dia (n=110). A principal medida de eficácia do resultado foi confirmada no índice de resposta geral (ORR) segundo os Critérios de Avaliação de Respostas em Tumores Sólidos (RECIST v1.1) conforme avaliado por um Comitê Independente de Revisão (IRC). Medidas adicionais de eficácia do resultado incluíram ORR avaliado por investigadores, duração da resposta (DOR), ORR intracraniano e DOR intracraniana.

O regime de dosagem recomendada para ALUNBRIG é 90 mg oralmente uma vez ao dia pelos primeiros 7 dias. Se for tolerado 90 mg durante os primeiros 7 dias, a dosagem é aumentada para 180 mg oralmente uma vez ao dia.

Com um acompanhamento médio de 8 meses (faixa de 0,1 a 20,2), resultados demonstraram que dos pacientes que receberam o regime de dosagem recomendada (90→180 mg), 53% obtiveram uma resposta geral confirmada (OR) conforme avaliado pelo IRC e 54% conforme avaliado por investigadores. No regime de dosagem recomendada, a duração média da resposta foi 13,8 meses conforme avaliado pelo IRC e 11,1 meses por avaliação de investigadores. Além disto, no regime de dosagem recomendada, 67% dos pacientes com metástase cerebral mensurável (n=18) obtiveram uma OR intracraniana confirmada por avaliação do IRC.

Os dados de eficácia são os seguintes:

Resultados de Eficácia do ALTA

 
Parâmetro de Eficácia Avaliação do IRC     Avaliação de Investigadores

90 mg uma vez ao dia

(N=112)

90→180 mg

uma vez ao dia

(N=110)

   

90 mg uma vez
ao dia

(N=112)

90→180 mg

uma vez ao dia

(N=110)

Índice de Resposta Geral (95% CI) 48% (39-58) 53% (43-62)     45% (35-54) 54% (44-63)
Resposta Completa, n (%) 4 (3,6%) 5 (4,5%)     1 (0,9%) 4 (3,6%)
Resposta Parcial, n (%) 50 (45%) 53 (48%)     49 (44%) 55 (50%)
Duração da Resposta, média em meses

(95% CI)

13,8

(7,4-NE)

13,8

(9,3-NE)

    13,8

(5,6-13,8)

11,1

(9,2-13,8)

CI = Intervalo de Confiança; NE = Não Estimável

A avaliação do IRC de eficácia intracraniana é mostrada abaixo:

Resposta Intracraniana Geral em Pacientes com Metástase Cerebral Mensurável no ALTA

 
Parâmetro de Eficácia Avaliação do IRC
90 mg uma vez ao dia

(N=26)

    90→180 mg uma vez ao dia

(N=18)

Índice de Resposta Geral Intracraniana (95% CI) 42% (23-63)     67% (41-87)
Resposta Completa, n (%) 2 (7,7%)     0
Resposta Parcial, n (%) 9 (35%)     12 (67%)
Duração da Resposta Intracraniana, média (meses)

(faixa)

NE

(1,9+ - 9,2+)

    5,6

(1,9+ - 9,2+)

CI = Intervalo de Confiança; NE = Não Estimável

Entre os 23 pacientes que mostraram uma resposta intracraniana, 78% dos pacientes no grupo de 90 mg e 68% dos pacientes no grupo de 90→180 mg mantiveram uma resposta por pelo menos quatro meses.

As advertências e precauções para o ALUNBRIG são: moléstia intersticial dos pulmões (ILD)/pneumonite, hipertensão, bradicardia, distúrbio visual, elevação da fosfoquinase de creatina (CPK), elevação de enzimas pancreáticas, hiperglicemia e toxicidade do embrião e fetal.

Sérias reações adversas ocorreram em 38% dos pacientes no grupo de 90 mg e 40% dos pacientes no grupo de 90→180 mg. As reações adversas severas mais comuns foram pneumonia (5,5% no geral, 3,7% no grupo de 90 mg e 7,3% no grupo de 90→180 mg) e ILD/pneumonite (4,6% no geral, 1,8% no grupo de 90 e 7,3% no grupo de 90→180 mg). Reações adversas fatais ocorreram em 3,7% dos pacientes e consistiram em pneumonia (2 pacientes), morte súbita, dispneia, insuficiência respiratória, embolismo pulmonar, meningite bacteriana e urosepsia (1 paciente cada).

No regime de dosagem recomendada, as reações adversas mais comuns (≥ 25%) com ALUNBRIG foram náusea, diarreia, fadiga, tosse e dor de cabeça.

Sobre o ALK+ NSCLC

O câncer de pulmão em células não pequenas (NSCLC) é a forma mais comum de câncer de pulmão, representando cerca de 85% de 222.500 novos casos estimados de câncer de pulmão diagnosticados a cada ano nos EUA, segundo a Sociedade Americana de Câncer. Estudos genéticos indicam que rearranjos de cromossomos na quinase de linfoma anaplástico (ALK) também são fatores chaves em um subconjunto de pacientes com NSCLC. Cerca de 2% a 8% de pacientes com NSCLC têm um rearranjo no gene de ALK.

O sistema nervoso central (CNS) é um local frequente para avanço do ALK+ NSCLC, com até 70% dos pacientes com ALK+ NSCLC que tenham sido tratados com um inibidor de ALK de primeira linha que combata a metástase cerebral.

Sobre o ALUNBRIG™ (brigatinib)

O ALUNBRIG é um medicamento direcionado ao câncer descoberto pela ARIAD Pharmaceuticals, Inc., que foi adquirido pela Takeda em fevereiro de 2017. O ALUNBRIG recebeu a Designação de Terapia Avançada da FDA para o tratamento de pacientes com ALK+ NSCLC cujos tumores são resistentes ao crizotinib, sendo concedida a Designação de Medicamento para Doenças Raras pela FDA para o tratamento de ALK+ NSCLC, ROS1+ e EGFR+ NSCLC. Uma Aplicação de Autorização de Marketing (MAA) para ALUNBRIG foi submetida à Agência Europeia de Medicamentos (EMA) em fevereiro de 2017.

O programa de desenvolvimento clínico ALTA reforça ainda mais o compromisso em curso da Takeda de desenvolver terapias inovadoras para pessoas que vivem com ALK+ NSCLC em todo o mundo e profissionais de saúde que tratam delas. Além da Fase 1/2 em curso e do ensaio da Fase 2 ALTA, o brigatinib também está sendo estudado no ensaio da Fase 3 ALTA 1L para avaliar sua eficácia e segurança em comparação com o crizotinib em pacientes com ALK+ NSCLC metastático ou localmente avançado, que não tenham recibido tratamento prévio com um inibidor de ALK.

Para saber mais sobre o ALUNBRIG, visite www.ALUNBRIG.com ou ligue para A1Point: 1-844-A1POINT (1-844-217-6468).

Para informação adicional sobre os ensaios clínicos do brigatinib, visite www.clinicaltrials.gov.

INFORMAÇÕES IMPORTANTES DE SEGURANÇA

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Moléstia Intersticial dos Pulmões (ILD)/Pneumonite: Severas reações adversas dos pulmões fatais e de risco à vida consistentes com moléstia intersticial dos pulmões (ILD)/pneumonite ocorreram com o ALUNBRIG. No ensaio do ALTA (ALTA), a ILD/pneumonite ocorreu em 3,7% dos pacientes no grupo de 90 mg (90 mg uma vez ao dia) e 9,1% dos pacientes no grupo de 90→180 mg (180 mg uma vez ao dia com continuidade por 7 dias de 90 mg uma vez ao dia). Reações adversas consistentes com possível ILD/pneumonite ocorreram precocemente (dentro de 9 dias da iniciação do ALUNBRIG; o início médio foi de 2 dias) em 6,4% dos pacientes, com reações de Grau 3 a 4 ocorrendo em 2,7%. Monitore novos ou a piora dos sintomas respiratórios (por ex., dispneia, tosse, etc.), em particular durante a primeira semana de início do ALUNBRIG. Interrompa o ALUNBRIG em qualquer paciente com novos ou a piora dos sintomas respiratórios e avalie imediatamente a ILD/pneumonite ou outras causas de sintomas respiratórios (por ex., embolia pulmonar, progressão do tumor e pneumonia infecciosa). Para ILD/pneumonite Grau 1 ou 2, reinicie o ALUNBRIG com redução da dosagem após restabelecer a linha de base ou suspenda permanentemente o ALUNBRIG. Suspenda permanentemente o ALUNBRIG para ILD/pneumonite Grau 3 ou 4 ou recorrência da ILD/pneumonite Grau 1 ou 2.

Hipertensão: No ALTA, a hipertensão foi relatada em 11% dos pacientes no grupo de 90 mg que recebeu ALUNBRIG e 21% dos pacientes no grupo de 90→180 mg. A hipertensão de Grau 3 ocorreu em 5,9% dos pacientes em geral. Controle a pressão sanguínea antes do tratamento com ALUNBRIG. Monitore a pressão sanguínea após 2 semanas e pelo menos mensalmente depois disto durante o tratamento com ALUNBRIG. Interrompa o ALUNBRIG para hipertensão de Grau 3 apesar da adequada terapia anti-hipertensiva. Após a solução ou melhoria para severidade Grau 1, reinicie o ALUNBRIG em dosagem reduzida. Considere a suspensão permanente do tratamento com ALUNBRIG para hipertensão de Grau 4 ou recorrência da hipertensão de Grau 3. Tome cuidado ao administrar o ALUNBRIG em combinação com agentes anti-hipertensivos que causam bradicardia.

Bradicardia: A bradicardia pode ocorrer com o ALUNBRIG. No ALTA, frequências cardíacas menores que 50 batimentos por minuto (bpm) ocorreram em 5,7% dos pacientes no grupo de 90 mg e 7,6% dos pacientes no grupo de 90→180 mg. Bradicardia de Grau 2 ocorreram em 1 (0,9%) paciente no grupo de 90 mg. Monitore a frequência cardíaca durante o tratamento com ALUNBRIG. Monitore pacientes com mais frequência se não puder ser evitado o uso concomitante de medicamento sabendo que causa bradicardia. Para bradicardia sintomática, interrompa o ALUNBRIG e revise medicamentos concomitantes aos quais se sabe que causam bradicardia. Se um medicamento concomitante que causa bradicardia for identificado e suspenso ou a dosagem ajustada, reinicie o ALUNBRIG na mesma dosagem após a solução da bradicardia sintomática; por outro lado, reduza a dosagem do ALUNBRIG após a solução da bradicardia sintomática. Suspenda o ALUNBRIG para bradicardia com risco à vida se não for identificado um medicamento concomitante contribuinte.

Distúrbio Visual: No ALTA, reações adversas que conduzem ao distúrbio visual incluindo visão embaçada, diplopia e redução da acuidade visual, foram relatadas em 7,3% dos pacientes tratados com ALUNBRIG no grupo de 90 mg e 10% dos pacientes no grupo de 90→180 mg. Edema macular de Grau 3 e catarata ocorreram em um paciente cada no grupo de 90→180 mg. Aconselhe os pacientes a relatar quaisquer sintomas visuais. Interrompa o ALUNBRIG e obtenha uma avaliação oftalmológica em pacientes com novos ou a piora dos sintomas visuais de Grau 2 ou de maior severidade. Após a recuperação de distúrbios visuais de Grau 2 ou 3 para severidade de Grau 1 ou na linha de base, reinicie o ALUNBRIG em uma dosagem reduzida. Suspenda permanentemente o tratamento com ALUNBRIG para distúrbios visuais de Grau 4.

Elevação da Fosfoquinase de Creatina (CPK): No ALTA, a elevação da fosfoquinase de creatina (CPK) ocorreu em 27% dos pacientes recebendo ALUNBRIG no grupo de 90 mg e 48% dos pacientes no grupo de 90→180 mg. A incidência da elevação de CPK de Grau 3-4 foi 2,8% no grupo de 90 mg e 12% no grupo de 90→180 mg. A redução da dosagem para elevação de CPK ocorreu em 1,8% dos pacientes no grupo de 90 mg e 4,5% no grupo de 90→180 mg. Aconselhe os pacientes a relatar qualquer dor muscular inexplicada, sensibilidade ou fraqueza. Monitore os níveis de CPK durante o tratamento com ALUNBRIG. Interrompa o ALUNBRIG com a elevação de CPK para o Grau 3 ou 4. Após a solução ou restauração ao Grau 1 ou à linha de base, reinicie o ALUNBRIG na mesma dosagem ou em uma dosagem reduzida.

Elevação de Enzimas Pancreáticas: No ALTA, a elevação da amilase ocorreu em 27% dos pacientes no grupo de 90 mg e 39% dos pacientes no grupo de 90→180 mg. Elevações de lipase ocorreram em 21% dos pacientes no grupo de 90 mg e 45% dos pacientes no grupo de 90→180 mg. A elevação de amilase de Grau 3 ou 4 ocorreu em 3,7% dos pacientes no grupo de 90 mg e 2,7% dos pacientes no grupo de 90→180 mg. A elevação de lipase de Grau 3 ou 4 ocorreu em 4,6% de pacientes no grupo de 90 mg e 5,5% de pacientes no grupo de 90→180 mg. Monitore a lipase e a amilase durante o tratamento com ALUNBRIG. Interrompa o ALUNBRIG com a elevação de enzimas pancreáticas para Grau 3 ou 4. Após a solução ou restauração ao Grau 1 ou à linha de base, reinicie o ALUNBRIG na mesma dosagem ou em uma dosagem reduzida.

Hiperglicemia: No ALTA, 43% dos pacientes que receberam ALUNBRIG experimentaram nova ou piora da hiperglicemia. A hiperglicemia de Grau 3, com base na avaliação de laboratório de níveis séricos de glicose em jejum, ocorreram em 3,7% dos pacientes. Dois dos 20 (10%) pacientes com diabete ou intolerância à glicose na linha de base requereram iniciação de insulina enquanto recebiam ALUNBRIG. Avalie a glicose sérica em jejum antes de iniciar o ALUNBRIG e monitore periodicamente depois disto. Inicie ou otimize medicamentos anti-hiperglicêmicos, conforme necessário. Se o controle adequado da hiperglicemia não puder ser alcançado com a administração médica otimizada, interrompa o ALUNBRIG até o controle adequado da hiperglicemia ser alcançado e considere reduzir a dosagem do ALUNBRIG ou suspender permanentemente o mesmo.

Toxicidade do Embrião e Fetal: Com base em seu mecanismo de ação e descobertas em animais, o ALUNBRIG pode causar lesão fetal quando administrado para mulheres grávidas. Não há dados clínicos sobre o uso do ALUNBRIG em mulheres grávidas. Aconselhe as mulheres grávidas do risco potencial ao feto. Aconselhe as mulheres em períodos férteis ao uso de anticonceptivos não hormonais eficazes durante o tratamento com ALUNBRIG e por pelo menos 4 meses após a dosagem final. Aconselhe homens e mulheres em periodos férteis ao uso de contracepção eficaz durante o tratamento e por pelo menos 3 meses após a última dosagem de ALUNBRIG.

REAÇÕES ADVERSAS

Sérias reações adversas ocorreram em 38% dos pacientes no grupo de 90 mg e 40% dos pacientes no grupo de 90→180 mg. As reações adversas severas mais comuns foram pneumonia (5,5% no geral, 3,7% no grupo de 90 mg e 7,3% no grupo de 90→180 mg) e ILD/pneumonite (4,6% no geral, 1,8% no grupo de 90 e 7,3% no grupo de 90→180 mg). Reações adversas fatais ocorreram em 3,7% dos pacientes e consistiram em pneumonia (2 pacientes), morte súbita, dispneia, insuficiência respiratória, embolismo pulmonar, meningite bacteriana e urosepsia (1 paciente cada).

As reações adversas mais comuns (≥ 25%) no grupo de 90 mg foram náusea (33%), fadiga (29%), dor de cabeça (28%) e dispneia (27%) e no grupo de 90→180 mg foram náusea (40%), diarreia (38%), fadiga (36%), tosse (34%) e dor de cabeça (27%).

INTERAÇÕES COM MEDICAMENTOS

Inibidores de CYP3A: Evite o uso concomitante do ALUNBRIG com fortes inibidores de CYP3A. Evite toranja ou suco de toranja, uma vez que também pode aumentar concentrações de brigatinib no plasma. Se for inevitável o uso concomitante de um forte inibidor de CYP3A, reduza a dosagem de ALUNBRIG.

Indutores de CYP3A: Evite o uso concomitante de ALUNBRIG com indutores de CYP3A.

Substratos de CYP3A: A coadministração do ALUNBRIG com substratos de CYP3A, incluindo anticonceptivos hormonais, pode resultar em concentrações diminuídas e perda de eficácia dos substratos de CYP3A.

USO EM POPULAÇÕES ESPECÍFICAS

Gravidez: ALUNBRIG pode causar lesão fetal. Aconselhe mulheres em períodos férteis do risco potencial ao feto.

Lactação: Aconselhe mulheres lactantes a não amamentar durante o tratamento com ALUNBRIG e por uma semana após a dosagem final.

Homens e Mulheres em Períodos Férteis:

Contracepção: Aconselhe mulheres em períodos férteis ao uso de anticonceptivos eficazes não hormonais durante o tratamento com ALUNBRIG e por pelo menos 4 meses após a dosagem final. Aconselhe homens e mulheres em periodos férteis ao uso de contraceptivos eficazes durante o tratamento com ALUNBRIG e por pelo menos 3 meses após a dosagem final.

Infertilidade: O ALUNBRIG pode causar a redução da fertilidade em homens.

Uso Pediátrico: A segurança e eficácia do ALUNBRIG em pacientes pediátricos não foram determinadas.

Uso Geriátrico: Estudos clínicos do ALUNBRIG não incluíram números suficientes de pacientes com 65 anos ou mais para determinar se respondem de modo diferente de pacientes mais jovens. Dos 222 pacientes no ALTA, 19,4% foram com 65 a 74 anos e 4,1% foram com 75 anos ou mais. Nenhuma diferença clinicamente relevante em segurança ou eficácia foi observada entre pacientes com mais de 65 anos e pacientes mais jovens.

Deficiência Hepática ou Renal: Nenhum ajuste de dosagem é recomendado para pacientes com deficiência hepática branda ou deficiência renal moderada. A segurança do ALUNBRIG em pacientes com deficiência hepática moderada ou severa ou deficiência renal severa não foi estudada.

Veja toda a Informação Prescritiva sobre o ALUNBRIG em www.ALUNBRIG.com

Sobre a Takeda

A Takeda Pharmaceutical Company Limited é uma empresa farmacêutica global orientada à pesquisa e desenvolvimento, comprometida em proporcionar melhor saúde e um futuro mais promissor a pacientes traduzindo a ciência em medicamentos que mudam vidas. A Takeda enfoca seus esforços de P&D em áreas terapêuticas de oncologia, gastroenterologia e sistema nervoso central além de vacinas. A Takeda conduz a P&D internamente e com parcerias para estar na vanguarda da inovação. Novos produtos inovadores, especialmente em oncologia e gastroenterologia, bem como nossa presença em Mercados Emergentes, fomentam o crescimento da Takeda. Mais de 30.000 empregados da Takeda estão comprometidos em melhorar a qualidade de vida para pacientes, trabalhando com nossas parcerias no cuidado da saúde em mais de 70 países. Para mais informação, visite http://www.takeda.com/news.

Informações adicionais sobre a Takeda estão disponíveis através de seu site corporativo, www.takeda.com, e informações adicionais sobre a Takeda Oncology, a marca da unidade global para assuntos de oncologia da Takeda Pharmaceutical Company Limited, estão disponíveis em seu site, www.takedaoncology.com.

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