Takeda presentará datos del programa del ensayo clínico con ICLUSIG® (ponatinib) que podrían cambiar la práctica en el tratamiento de CML en fase crónica

Presentaciones orales de análisis interino OPTIC en fase II en las reuniones anuales de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica (American Society of Clinical Oncology, ASCO) y la Asociación Europea de Hematología (European Hematology Association, EHA)

Los resultados fundamentan la posible optimización de la relación riesgo y beneficio con regímenes de dosificación de ICLUSIG en pacientes con CML en fase crónica que presentan resistencia o intolerancia

También se incluirán en presentaciones de póster en ASCO y EHA los datos adjudicados de la revisión independiente para el ensayo PACE de fase II en CML y leucemia linfoblástica aguda con presencia del cromosoma Filadelfia (Ph+ ALL)

CAMBRIDGE, Massachusetts y OSAKA, Japón--()--Takeda Pharmaceutical Company Limited (TSE:4502/NYSE:TAK) anunció hoy que se presentarán los datos del análisis interino del ensayo OPTIC (del inglés Optimizing Ponatinib Treatment In CML, Optimización del tratamiento en leucemia mieloide crónica) en fase II en una sesión oral en la 56.° Reunión Anual de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica (ASCO) y en la 25.° Reunión Anual de la Asociación Europea de Hematología (EHA) , a realizarse en forma virtual. El ensayo OPTIC es un estudio en curso, aleatorizado y abierto que evalúa, en forma prospectiva, los regímenes de dosis en base a la respuesta de ICLUSIG® (ponatinib) en un rango de tres dosis iniciales (45, 30 o 15 mg) con la meta de optimizar su eficacia y seguridad en pacientes con leucemia mieloide crónica en fase crónica (CP-CML) que presentan resistencia o intolerancia a tratamientos anteriores con un inhibidor de la tirosina cinasa (TKI).

Con una mediana en el seguimiento de aproximadamente 21 meses, los datos del análisis interino de OPTIC demuestran que el perfil óptimo de riesgo y beneficio para ICLUSIG en pacientes con CP-CML se obtiene con una dosis inicial de 45 mg y, tras alcanzar un BCR-ABL1 del ≤1 %, una reducción de la dosis a 15 mg. Este régimen de dosis tuvo como resultado una tasa adjudicada del 5.3 % en un evento de oclusión arterial (EOA).

“Estos datos ayudan a revisar cómo entendemos el tratamiento con ICLUSIG para la optimización de la relación riesgo-beneficio en pacientes con CML en fase crónica que presentan resistencia o intolerancia a tratamientos previos con TKI, demostrada con un régimen de 45 mg y luego una reducción de la dosis a 15 mg, y mantener a la vez un perfil de seguridad que pueda controlarse”, señaló Jorge Cortes, MD, del Georgia Cancer Center de la Universidad de Augusta e investigador principal del ensayo OPTIC. “También es importante destacar que se observó un beneficio clínico en las tres dosis iniciales en esta población de pacientes que presentan resistencia a varios TKI administrados previamente y que la mayoría no había presentado respuestas superiores a una respuesta hematológica completa al TKI inmediatamente anterior”.

Takeda analizará estos datos con la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA). El análisis principal completo del ensayo OPTIC se realizará y presentará posteriormente.

“Desde la aprobación de la FDA en 2012, ICLUSIG demostró ser una opción efectiva de tratamiento para los pacientes que padecen CML”, señaló Christopher Arendt, jefe de la Unidad del Área Terapéutica de Oncología de Takeda. “Estos datos aportan un mayor contexto sobre el perfil de seguridad de ICLUSIG, un inhibidor dirigido de tercera generación de BCR-ABL1, y puede proporcionar más pautas para reducir el riesgo de eventos de oclusión arterial, una cuestión que consideramos limitó el acceso de los pacientes a ICLUSIG en el pasado. Estamos muy satisfechos con los resultados de OPTIC y tenemos previsto presentar estos datos a la FDA de EE. UU. lo más pronto posible como parte de una solicitud de autorización complementaria de un nuevo medicamento”.

Análisis interino (AI) de OPTIC: un estudio de determinación de la dosis con tres dosis iniciales de ponatinib (PON).

Los resultados clave, que presentará el Dr. Jorge Cortes, incluyen:

  • Mediante un análisis interino (AI; fecha de cierre en julio de 2019) con una mediana en el tiempo de seguimiento de aproximadamente 21 meses, el 77 % (n/N=216/282) de los pacientes en el ensayo OPTIC resultó apto para la evaluación del criterio de valoración principal.
  • El AI de OPTIC demuestra beneficios con ponatinib en las tres dosis iniciales en una población con marcada resistencia, en la que la mayoría de los pacientes (> 60 %) demostró un respuesta hematológica completa (CHR) o una respuesta inferior en tratamientos inmediatamente anteriores.
  • Las tasas máximas de BCR-ABL1IS de ≤ 1 % a los 12 meses se lograron en la cohorte con dosis inicial de 45 mg al día (38.7 %), y las respuestas se mantuvieron con una disminución de la dosis a 15 mg al día.
  • Con una disminución de la dosis indicada por el protocolo para respuestas en las cohortes con dosis más altas, el 75 % de los pacientes en la cohorte de 45 mg y el 88 % de los pacientes en la cohorte de 30 mg pudieron mantener una respuesta en BCR-ABL1IS ≤ 1 % hasta por dos años.
  • Los datos de seguridad incluyen:
    • A la fecha de cierre del AI de OPTIC (julio de 2019), en la totalidad de los pacientes (N=282), las reacciones adversas emergentes del tratamiento (EAET) más frecuentes de cualquier grado (presentados en ≥ 10 % de la totalidad de pacientes) fueron trombocitopenia (39.4 %), neutropenia (25.2 %), hipertensión (24.1 %), anemia (17.4 %), dolor de cabeza (17 %), aumento de la lipasa (16 %), artralgia (14.2 %), estreñimiento (12.4 %), disminución en el recuento plaquetario (10.6 %) y aumento de ALT (10.3 %).
    • Se observó una tendencia dependiente de la dosis en las tasas de EOA:
      • Se informaron EOA previamente adjudicados en (cohortes con dosis iniciales de 45, 30, 15 mg al día) el 8.5 % (n/N = 8/94), 4.3 % (n/N = 4/94) y 2.1 % (n/N = 2/94).
      • La adjudicación prospectiva de los EOA según expertos independientes es de (cohortes con dosis iniciales de 45, 30 y 15 mg al día) 5.3 % (n/N = 5/94), 4.3 % (n/N = 4/94) y 1.1 % (n/N = 1/94).
    • En el AI, no se informaron muertes por EOA.

Diseño del ensayo OPTIC

  • El ensayo OPTIC en fase II fue diseñado para evaluar, en forma prospectiva, regímenes de dosis basados en respuesta de ICLUSIG, con tres dosis iniciales distintas, en pacientes con CML en fase crónica que presentan resistencia o intolerancia a un tratamiento previo con TKI.
  • El criterio de valoración principal es alcanzar un BCR-ABL1 ≤ 1 % a los 12 meses.
  • En el ensayo, se inscribieron 283 participantes de todo el mundo, a los que se les asignó, en forma individual y aleatoria, una dosis inicial diaria de 45 mg, 30 mg o 15 mg. La disminución de la dosis tras la respuesta se realizó según el protocolo del estudio.

Junto a los datos de OPTIC, se presentará también un póster con datos de una revisión independiente retrospectiva de EOA en el ensayo PACE (Ponatinib Ph+ ALL and CML Evaluation, evaluación de ponatinib en Ph+ ALL y CML) de fase II durante las reuniones anuales de ASCO y EHA.

Acerca del ensayo OPTIC

OPTIC (Optimizing Ponatinib Treatment In CML, Optimización del tratamiento con ponatinib en CML) es un ensayo aleatorizado de determinación de la dosis diseñado para evaluar tres dosis iniciales de ICLUSIG (15 mg, 30 mg y 45 mg) en pacientes con leucemia mieloide crónica en fase crónica (CP-CML) que presentan resistencia o antecedentes confirmados de la presencia de la mutación T315I tras recibir cualquier cantidad de TKI previos. La disminución de la dosis tras la respuesta se efectuó según el protocolo. Se espera que el ensayo arrojes resultados sobre el uso óptimo de ICLUSIG® (ponatinib) en estos pacientes. Se inscribieron aproximadamente 283 pacientes en centros clínicos de distintas partes del mundo. El criterio de valoración principal es alcanzar un BCR-ABL1 ≤ 1 % a los 12 meses.

Acerca del ensayo PACE

El ensayo PACE (Ponatinib Ph+ ALL and CML Evaluation, Evaluación de ponatinib en Ph+ ALL y CML) evaluó la eficacia y seguridad de ICLUSIG en pacientes con CML y Ph+ ALL que presentaban resistencia a dasatinib o nilotinib, o con la mutación T315I. Se trató a un total de 449 pacientes con ponatinib a una dosis inicial de 45 mg al día. Un estimado del 93 % de los pacientes había recibido previamente dos o más TKI aprobados y el 56 % del total de los pacientes había recibido tres o más TKI aprobados. El 55 % de la población total de pacientes con CML en fase crónica en el ensayo PACE alcanzaron una respuesta citogenética significativa (MCyR) a los 12 meses, el criterio de valoración primario del ensayo PACE para pacientes con CP-CML, y el 70 % de los pacientes con CP-CML y T315I+ alcanzaron la MCyR. La inscripción en el ensayo PACE se completó en octubre de 2011.

Acerca de CML y Ph+ ALL

La leucemia mieloide crónica o CML (una enfermedad poco frecuente) es uno de los principales tipos de leucemia, que se presenta como resultado de una mutación genética producida en versiones prematuras e inmaduras de las células mieloides, que forma glóbulos rojos, plaquetas y la mayoría de los tipos de leucocitos. Posteriormente, se forma un gen anormal llamado BCR-ABL1, que convierte a la célula dañada en una célula CML. Por lo general, la CML avanza lentamente, pero puede transformarse en una leucemia aguda de rápido crecimiento y difícil de tratar.

La leucemia linfoblástica aguda con presencia del cromosoma Filadelfia, o Ph+ ALL, es una forma rara de ALL que afecta a aproximadamente un 25 % de pacientes adultos con ALL en EE. UU. y que se caracteriza por la presencia de un gen anormal, conocido como el cromosoma Filadelfia. En los pacientes con presencia del cromosoma Filadelfia (Ph+), se forma un cromosoma anormal cuando las piezas de los cromosomas 9 y 22 se intercambian entre ellas. Esto forma un cromosoma 9 más largo y un cromosoma 22 más corto, que provoca el desarrollo de BCR-ABL1 y se asocia a Ph+ ALL.

Acerca de ICLUSIG® (ponatinib) comprimidos

ICLUSIG es un inhibidor de la cinasa dirigido a BCR-ABL1, una tirosina cinasa anormal que se expresa en la leucemia mieloide crónica (CML) y en la leucemia linfoblástica aguda con presencia del cromosoma Filadelfia (Ph+ ALL). ICLUSIG es un medicamento oncológico dirigido desarrollado mediante el uso de una plataforma de diseño de medicamentos, informática y basada en estructuras que ha sido diseñada de manera específica para inhibir la actividad de BCR-ABL1 y sus mutaciones. ICLUSIG inhibe el BCR-ABL1 nativo, así como las mutaciones de BCR-ABL1 resistentes a tratamientos, incluida las mutaciones de T315I más resistentes. ICLUSIG es el único TKI aprobado que demuestra ser eficaz contra la mutación gatekeeper T315I de BCR-ABL1. Esta mutación se ha asociado a la resistencia a los otros TKI aprobados. ICLUSIG recibió la aprobación completa por parte de la FDA en noviembre de 2016 y se encuentra indicado para el tratamiento de pacientes adultos con CP, etapa acelerada, o CML o Ph+ ALL con fase de blastos en pacientes para quienes no se indica ningún otro tratamiento con TKI, y para el tratamiento de pacientes adultos con CML positivo para T315I (fase crónica, fase acelerada o fase de blastos) o para Ph+ ALL positivo para T315I. ICLUSIG no se indica ni se recomienda para el tratamiento de pacientes con CML de fase crónica de reciente diagnóstico.

INFORMACIÓN DE SEGURIDAD IMPORTANTE (EE. UU.)

ADVERTENCIA: OCLUSIÓN ARTERIAL, TROMBOEMBOLISMO VENOSO, INSUFICIENCIA CARDÍACA y HEPATOTOXICIDAD

Consulte la información de prescripción completa en el recuadro de advertencia.

  • Se han presentado oclusiones arteriales en al menos el 35 % de los pacientes tratados con ICLUSIG® (ponatinib), incluidos infarto de miocardio fatal, accidente cerebrovascular, estenosis de los vasos arteriales grandes del cerebro, enfermedad vascular periférica grave y la necesidad de procedimientos de revascularización urgentes. Estas reacciones se observaron en pacientes con y sin factores de riesgo cardiovascular, incluidos pacientes menores de 50 años. En caso de oclusión arterial, interrumpa o discontinúe el uso de ICLUSIG de inmediato. Se deberá evaluar la relación entre riesgo y beneficio para tomar la decisión de reiniciar ICLUSIG.
  • Se produjo tromboembolismo venoso en el 6 % de los pacientes tratados con ICLUSIG. Monitoree los indicios de tromboembolismo. Considere la modificación de la dosis o la interrupción de ICLUSIG en pacientes que desarrollan tromboembolismo venoso grave.
  • Ocurrió insuficiencia cardíaca, incluidos casos fatales, en el 9 % de los pacientes tratados con ICLUSIG. Monitoree la función cardíaca. Interrumpa o discontinúe ICLUSIG ante la aparición o el empeoramiento de insuficiencia cardíaca.
  • Se ha presentado hepatotoxicidad, insuficiencia hepática y muerte en algunos pacientes tratados con ICLUSIG. Monitoree la función hepática. Interrumpa ICLUSIG si se sospecha hepatotoxicidad.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

Oclusiones arteriales: El 35 % de los pacientes que presentaron eventos oclusivos arteriales (EOA) en el recuadro de advertencia incluye pacientes de ensayos de fase I y de fase II. En el ensayo de fase II, el 33 % de los pacientes tratados con ICLUSIG experimentaron eventos oclusivos arteriales cardiovasculares (21 %), vasculares periféricos (12 %) o cerebrovasculares (9 %). Algunos pacientes experimentaron más de un tipo de evento. Los eventos mortales y con riesgo de vida tuvieron lugar dentro de las dos semanas posteriores al inicio del tratamiento, con dosis de tan solo 15 mg por día. ICLUSIG también puede provocar oclusión vascular permanente o de múltiples sitios. Ciertos pacientes han requerido de procedimientos de revascularización. El tiempo promedio de presentación del primer EOA varió de 193 a 526 días. Los factores de riesgo más frecuentes observados en estos eventos fueron: hipertensión, hiperlipidemia e historial de enfermedades cardíacas. Los EOA fueron más frecuentes a medida que aumentaba la edad y en pacientes con antecedentes de isquemias, hipertensión, diabetes o hiperlipidemia. Si se sospecha que un paciente puede desarrollar un EOA, debe interrumpirse o detenerse el uso de ICLUSIG.

Tromboembolismo venoso: Los eventos de tromboembolismo venoso, incluidas la trombosis venosa profunda, la embolia pulmonar, la tromboflebitis superficial y la trombosis venosa retinal con pérdida de la visión, se produjeron en el 6 % de los pacientes tratados con un índice de incidencia del 5 % (CP-CML), 4 % (AP-CML), 10 % (BP-CML) y 9 % (Ph+ ALL). Considere la modificación de la dosis o la interrupción de ICLUSIG en pacientes que desarrollan tromboembolismo venoso grave.

Insuficiencia cardíaca: El 6 % de los pacientes de la fase II del ensayo presentaron disfunción ventricular izquierda o insuficiencia cardiaca mortal y grave. Los eventos más frecuentes de insuficiencia cardíaca (el 3 % de cada uno) fueron insuficiencias cardíacas congestivas y fracción de eyección disminuida. Se debe controlar la aparición de signos o síntomas en los pacientes que manifiesten insuficiencia cardíaca y tratar según esté clínicamente indicado, incluida la interrupción del tratamiento con ICLUSIG. Se debe considerar la suspensión de ICLUSIG en aquellos pacientes que presenten una insuficiencia cardíaca grave.

Hepatotoxicidad: Se observaron eventos de hepatotoxicidad en el 29 % de los pacientes (el 11 % de ellos de grado 3 o 4). Se presentaron eventos de hepatotoxicidad grave en todas las cohortes de enfermedades. Tres pacientes con BP-CML o Ph+ ALL fallecieron: uno por una insuficiencia hepática fulminante dentro de la primera semana de haber iniciado el tratamiento con ICLUSIG y dos por insuficiencias hepáticas agudas. Las ocurrencias más frecuentes fueron aumentos de AST o ALT (54 % para todos los grados, 8 % para grado 3 o 4, 5 % sin reversión en el último seguimiento), bilirrubina y fosfatasa alcalina. El tiempo promedio de presentación del evento fue de tres meses. Deben monitorearse el funcionamiento hepático en la línea de referencia, luego, como mínimo una vez por mes, o según indicación clínica. Debe interrumpirse, reducirse o discontinuarse el uso de ICLUSIG según indicación clínica.

Hipertensión: Se observó aumento de la presión arterial (PA) sistólica o diastólica como resultado del tratamiento en el 68 % de los pacientes, 12 % de los cuales estuvieron graves y desarrollaron crisis hipertensivas. Es posible que los pacientes requieran de intervención clínica de urgencia para tratar la hipertensión con síntomas como confusión, dolor de cabeza, dolor en el pecho o falta de aire. En pacientes con una PA de referencia <140/90 mm Hg, el 80 % presentó un episodio de hipertensión relacionada con el tratamiento (44 % en etapa 1 y 37 % en etapa 2). En 132 pacientes con hipertensión en etapa 1 en el momento inicial, el 67 % desarrolló etapa 2. Deben monitorearse y manejarse las subas de la presión arterial durante el uso de ICLUSIG y tratar los episodios de hipertensión para normalizar la PA. Debe interrumpirse, reducirse la dosis o detenerse el uso de ICLUSIG si la hipertensión no puede controlarse con medicamentos. En caso de un empeoramiento significativo, una hipertensión lábil o resistente a los tratamientos, debe interrumpirse el tratamiento y analizar la posibilidad de evaluar la estenosis de la arteria renal.

Pancreatitis: Se informaron casos de pancreatitis en el 7 % de los pacientes (6 % de ellos de gravedad o de grado 3/4). La mayoría de estos casos mejoraron dentro de las dos semanas con la interrupción o la reducción de las dosis de ICLUSIG. La incidencia del aumento de la lipasa como resultado del tratamiento fue del 42 % (16 % de grado 3 o superior). Debe monitorearse la lipasa sérica cada dos semanas durante los primeros dos meses y, de allí en más, una vez por mes o según indicación clínica. Debe analizarse la posibilidad de realizar un monitoreo adicional de la lipasa sérica en pacientes con antecedentes de pancreatitis o consumo de alcohol. Puede ser necesario interrumpir o reducir la dosis. En aquellos casos en que el aumento de la lipasa va acompañado de síntomas abdominales, debe interrumpirse el tratamiento con ICLUSIG y evaluar a los pacientes para detectar pancreatitis. No debe reiniciarse el tratamiento con ICLUSIG hasta tanto los pacientes no presenten más síntomas y los niveles de lipasa sean de <1.5 x ULN.

Mayor toxicidad en CP-CML de diagnóstico reciente: En un ensayo clínico aleatorizado y prospectivo en el tratamiento de primera línea de pacientes con diagnóstico reciente de CP-CML, el uso de ICLUSIG 45 mg una vez por día aumentó al doble el riesgo de presentar reacciones adversas graves en comparación con la administración de imatinib 400 mg una vez por día. La exposición promedio al tratamiento fue de menos de seis meses. Se detuvo el ensayo por cuestiones de seguridad en octubre de 2013. Se presentaron oclusiones y trombosis arteriales y venosas con, al menos, el doble de frecuencia en el grupo de tratamiento con ICLUSIG en comparación con el grupo de tratamiento con imatinib. En comparación con imatinib, ICLUSIG presentó una mayor incidencia de mielosupresión, pancreatitis, hepatotoxicidad, insuficiencia cardíaca, hipertensión y trastornos en los tejidos cutáneos y subcutáneos. ICLUSIG no está indicado y no se recomienda para el tratamiento de pacientes con CP-CML de diagnóstico reciente.

Neuropatía: En líneas generales, el 20 % de los pacientes presentaron un evento de neuropatía periférica de cualquier grado (el 2 % de grado 3/4). Los más frecuentes fueron parestesia (5 %), neuropatía periférica (4 %), hipoestesia (3 %), trastorno del gusto (2 %), debilidad muscular (2 %) e hiperestesia (1 %). Se presentaron neuropatías craneales en el 2 % de los pacientes (<1 % grado 3/4). De los pacientes que desarrollaron neuropatías, el 26 % desarrolló una neuropatía durante el primer mes de tratamiento. Debe monitorearse a los pacientes para detectar síntomas de neuropatía, como hipoestesia, hiperestesia, parestesia, malestares, sensación de ardor, dolor o debilidad neuropáticos. Debe analizarse la posibilidad de interrumpir el uso de ICLUSIG y evaluar si se sospecha la presencia de una neuropatía.

Toxicidad ocular: Se han producido toxicidades oculares graves que pueden provocar ceguera o visión borrosa en pacientes. Las toxinas retinianas, como edema macular, oclusión de la vena retiniana y hemorragia retiniana, ocurrieron en un 2 % de los pacientes. Ocurrió irritación conjuntiva, erosión o abrasión corneal, ojo seco, conjuntivitis, hemorragia conjuntiva, hiperemia y edema o dolor de ojos en un 14 % de los pacientes. Ocurrió visión borrosa en un 6 % de los pacientes. Otras toxicidades visuales incluyen cataratas, edema periorbital, blefaritis, glaucoma, edema del párpado, hiperemia visual, iritis, iridociclitis y queratitis ulcerosa. Deben realizarse exámenes visuales integrales al inicio y periódicamente durante el tratamiento.

Hemorragias: Ocurrieron eventos de hemorragia en un 28 % de los pacientes (6 % graves, incluidos casos mortales). La incidencia de eventos de sangrado graves fue mayor en pacientes con AP-CML, BP-CML y Ph+ ALL. Hemorragia gastrointestinal y hematoma subdural fueron los eventos de sangrados graves informados más comunes que ocurrieron en un 1 % de cada uno. La mayor parte de los eventos hemorrágicos ocurrieron en pacientes con trombocitopenia de grado 4. Interrumpir el uso de ICLUSIG en casos de hemorragia grave o severa, y evaluar.

Retención de líquidos: Ocurrieron eventos de retención de líquidos en un 31 % de los pacientes. Los eventos más frecuentes fueron edema periférico (17 %), derrame pleural (8 %), derrame pericárdico (4 %) y edema periférico (3 %). Se produjeron eventos de gravedad en el 4 % de los casos. Una instancia de edema cerebral fue mortal. Entre los eventos graves derivados del tratamiento, pueden mencionarse: derrame pleural (2 %), derrame pericárdico (1 %) y edema periférico (1 %). Debe controlarse la retención de líquidos en los pacientes y administrar según se indique a nivel clínico. Debe interrumpirse, reducirse o discontinuarse el uso de ICLUSIG según indicación clínica.

Arritmias cardíacas: Ocurrieron arritmias en un 19 % de los pacientes, de los cuales un 7 % fue de grado 3 o mayor. Se informó arritmia de origen ventricular en el 3 % de todas las arritmias, en donde un caso fue de grado 3 o mayor. Ocurrieron bradiarritmias sintomáticas que provocaron la implantación de un marcapasos en un 1 % de los pacientes. La fibrilación auricular fue la arritmia más común y ocurrió en un 7 % de los pacientes, aproximadamente la mitad de los cuales fueron de grado 3 o 4. Otros eventos de arritmia de grado 3 o de grado 4 incluyeron síncope (2 %), taquicardia y bradicardia (cada uno 0.4 %) y electrocardiograma QT prolongado, aleteo auricular, taquicardia supraventricular, taquicardia ventricular, taquicardia auricular, bloqueo auriculoventricular completo, paro cardiorrespiratorio, pérdida de conciencia, y disfunción del nódulo sinusal (cada uno 0.2 %). Para 27 pacientes, el evento derivó en una internación. En pacientes con signos y síntomas que sugieren frecuencia cardíaca lenta (desmayo, mareo) o ritmo cardíaco rápido (dolor de pecho, palpitaciones o mareo), se debe interrumpir ICLUSIG y evaluar.

Mielosupresión: Se informó mielosupresión como reacción adversa en un 59 % (50 % de grado 3/4) de los pacientes. La incidencia de estos eventos fue mayor en pacientes con AP-CML, BP-CML y Ph+ ALL que en los pacientes con CP-CML. Se observó mielosupresión grave (de grado 3 o 4) al principio del tratamiento, con un tiempo de inicio promedio de 1 mes (rango <1 a 40 meses). Se deben obtener hemogramas completos cada 2 semanas durante los primeros 3 meses y luego mensualmente o según indicación médica, y ajustar la dosis según recomendación.

Síndrome de lisis tumoral (SLT): Dos pacientes (<1 %, uno con AP-CML y uno con BP-CML) tratados con ICLUSIG presentaron síndrome de lisis tumoral grave. Ocurrió hiperuricemia en el 7 % de los pacientes. Debido al potencial de síndrome de lisis tumoral en pacientes con enfermedad avanzada, se debe asegurar la hidratación adecuada y el tratamiento de niveles elevados de ácido úrico antes de iniciar el tratamiento con ICLUSIG.

Síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (SLPR): Se informaron casos posteriores a la comercialización de síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (SLPR) en pacientes tratados con ICLUSIG. El SLPR es un trastorno neurológico que puede presentar signos y síntomas como convulsiones, cefalea, disminución del estado de alerta, funcionamiento mental alterado, pérdida de la visión y otras perturbaciones neurológicas. A menudo, hay hipertensión y el diagnóstico se realiza con resultados de apoyo mediante imágenes de resonancia magnética (IRM) del cerebro. Si se diagnostica SLPR, se debe interrumpir el tratamiento con ICLUSIG y reanudar el tratamiento solo cuando el evento se resuelve y si el beneficio de continuar el tratamiento supera el riesgo de SLPR.

Cicatrización comprometida y perforación gastrointestinal: Se presentaron casos de compromiso en la cicatrización de heridas en pacientes bajo tratamiento con ICLUSIG. Debe interrumpirse el uso de ICLUSIG por al menos 1 semana antes de una cirugía importante. No debe administrarse durante, como mínimo, 2 semanas con posterioridad a una cirugía importante y hasta que se produzca una cicatrización adecuada de las heridas. No se ha determinado la seguridad para reanudar el tratamiento con ICLUSIG tras haberse experimentado complicaciones debido a compromiso en la cicatrización. Se produjo perforación gastrointestinal (fístula) en pacientes bajo tratamiento con ICLUSIG. Debe interrumpirse definitivamente el uso en pacientes con perforación gastrointestinal.

Toxicidad embriofetal: Sobre la base de su mecanismo de acción y los hallazgos en estudios animales, ICLUSIG puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas. En los estudios de reproducción animal, la administración oral de ponatinib a ratas preñadas durante la organogénesis causó efectos de desarrollo adversos en exposiciones menores que las exposiciones humanas en la dosis recomendada para seres humanos. Notificar a las mujeres embarazadas sobre el riesgo potencial al feto. Notificar a las mujeres con potencial reproductivo que utilicen anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con ICLUSIG y durante por lo menos 3 semanas después de la última dosis.

REACCIONES ADVERSAS

Reacciones adversas más frecuentes: En general, las reacciones adversas más comunes no hematológicas (≥ 20 %) fueron dolor abdominal, erupción, estreñimiento, cefalea, piel seca, oclusión arterial, fatiga, hipertensión, fiebre, artralgia, náuseas, diarrea, aumento de lipasa, vómitos, mialgia y dolores en las extremidades. Las reacciones hematológicas adversas incluyeron trombocitopenia, anemia, neutropenia, linfopenia y leucopenia.

Para informar POSIBLES REACCIONES ADVERSAS, póngase en contacto con Takeda al 1-844-817-6468 o con la FDA al 1-800-FDA-1088, o bien, visite www.fda.gov/medwatch.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

Inhibidores fuertes de CYP3A: Evitar el uso concurrente o reducir la dosis de ICLUSIG si no se puede evitar el uso concurrente.

Inductores fuertes de CYP3A: Evitar el uso concurrente.

USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS

Mujeres y hombres en edad fértil: El ponatinib puede deteriorar la fertilidad en mujeres y no se conoce si estos efectos son reversibles. Verificar el estado de embarazo de las mujeres con potencial reproductivo antes de iniciar el tratamiento con ICLUSIG.

Lactancia: Notificar a las mujeres que no amamanten durante el tratamiento con ICLUSIG y durante seis días después de la dosis final.

Para obtener más información sobre ICLUSIG, visite www.ICLUSIG.com. Para obtener la información de prescripción, incluido el recuadro de advertencia para oclusión arterial, tromboembolismo venoso, insuficiencia cardíaca y hepatotoxicidad, visite https://www.iclusig.com/pdf/ICLUSIG-Prescribing-Information.pdf. Para obtener información sobre investigaciones en curso, visite www.clinicaltrials.gov.

El compromiso de Takeda con la oncología

Nuestra misión central de investigación y desarrollo consiste en suministrar medicamentos novedosos a pacientes que padecen cáncer en todo el mundo a partir del compromiso que hemos asumido con la ciencia, la innovación sin precedentes y la pasión por mejorar las vidas de los pacientes. Ya sea a través de nuestros tratamientos hematológicos, nuestra sólida estructura de tratamientos o medicamentos para tumores sólidos, nos esforzamos por seguir siendo innovadores y competitivos de manera tal de ofrecerles a los pacientes los tratamientos que necesitan. Para más información, visite www.takedaoncology.com.

Acerca de Takeda Pharmaceutical Company Limited

Takeda Pharmaceutical Company Limited (TSE:4502/NYSE:TAK) es una compañía biofarmacéutica líder a nivel mundial impulsada por I+D y basada en valores, con sede en Japón. Su compromiso es brindar una mejor salud y un futuro más próspero a los pacientes al traducir la ciencia en medicamentos sumamente innovadores. Takeda concentra sus esfuerzos de I+D en cuatro áreas terapéuticas: oncología, enfermedades raras, neurociencias y gastroenterología. También invertimos en I+D orientado a terapias derivadas del plasma y vacunas. Nos centramos en el desarrollo de medicamentos altamente innovadores que contribuyan a lograr una diferencia en la vida de las personas al traspasar la frontera de las nuevas opciones de tratamiento y aprovechar nuestro motor mejorado y cooperativo de I+D y sus capacidades para crear una cartera sólida y de modalidades diversas. Nuestros empleados asumen el compromiso de mejorar la calidad de vida de los pacientes y colaborar con nuestros socios de la atención sanitaria en aproximadamente 80 países.

Para obtener más información, visite https://www.takeda.com

Aviso importante

A los fines de este aviso, “comunicado de prensa” significa este documento, cualquier presentación oral, cualquier sesión de preguntas y respuestas y cualquier material escrito u oral discutido o distribuido por Takeda Pharmaceutical Company Limited (“Takeda”) con respecto a este lanzamiento. Este comunicado de prensa (que incluye cualquier sesión informativa oral y cualquier pregunta y respuesta en relación con él) no pretende, y no constituye, representa ni forma parte de ninguna oferta, invitación o solicitud de ninguna oferta de compra, o de adquirir, suscribirse, intercambiar, vender o disponer de ninguna otra forma otro tipo de valores, ni la solicitud de ningún voto ni aprobación en ninguna jurisdicción. No se ofrecen acciones ni otros valores al público mediante este comunicado de prensa. No se realizará ninguna oferta de valores en los Estados Unidos, excepto de conformidad con el registro bajo la Ley de Valores de los Estados Unidos de 1933, según su enmienda, o una exención de dichos valores. Este comunicado de prensa se proporciona (junto con cualquier información adicional que pueda proporcionarse al destinatario) con la condición de que sea utilizado por el destinatario solo a fines informativos (y no para la evaluación de ninguna inversión, adquisición, eliminación ni ninguna otra transacción). Cualquier incumplimiento de estas restricciones puede constituir una infracción a las leyes de valores vigentes.

Las empresas en las que Takeda posee inversiones directas e indirectas son entidades individuales. En este comunicado de prensa, “Takeda” se usa a veces por conveniencia cuando se hace referencia a Takeda y sus filiales en general. Del mismo modo, las palabras “nosotros” y “nuestro” también se usan para referirse a las filiales en general o para quienes trabajan para ellas. Estas expresiones también se usan en casos donde la identificación de la empresa o empresas en particular no tiene ningún sentido específico.

Declaraciones prospectivas

El presente comunicado de prensa y cualquier material distribuido en relación con el mismo puede contener declaraciones prospectivas, creencias u opiniones sobre los negocios futuros, la posición futura y los resultados de las operaciones de Takeda, por ejemplo, estimaciones, previsiones, objetivos y planes para Takeda. Entre otras, las declaraciones prospectivas suelen incluir palabras como “objetivos”, “planes”, “creer”, “esperar”, “continuar”, “prever”, “apuntar”, “pensar”, “hará”, “puede”, “debería”, “podría”, “anticipa”, “estima”, “proyecta”, expresiones similares o su forma negativa. Las declaraciones prospectivas de este documento se basan en las estimaciones y las suposiciones de Takeda sobre asuntos importantes, incluidos los que se mencionan a continuación, que podrían provocar que los resultados reales difieran sustancialmente de los expresados o implícitos en estas declaraciones prospectivas, a saber: las condiciones económicas generales en Japón y Estados Unidos; las presiones y los desarrollos de la competencia; las modificaciones en leyes y reglamentos vigentes; el éxito o el fracaso de los programas de desarrollo de productos; las decisiones de las autoridades reguladoras y su propio calendario; las fluctuaciones en el interés y en los tipos de cambio; reclamaciones o preocupaciones con respecto a la seguridad o la eficacia de los productos comercializados o candidatos a productos; los plazos y el impacto de los esfuerzos de integración posteriores a una fusión con compañías adquiridas; y la capacidad de desinvertir en activos que no son centrales para las operaciones de Takeda y los plazos de dichas desinversiones, lo que podría provocar que los resultados, el rendimiento, los logros o la posición financiera reales de Takeda difieran sustancialmente de los resultados, rendimiento, logros o posición financiera futuros expresados o implícitos en dichas declaraciones prospectivas. Para obtener más información sobre estos y otros factores que podrían afectar los resultados, el rendimiento, los logros o la posición financiera de Takeda, consulte "Artículo 3. Información clave - D. Factores de riesgo" en el Informe Anual más reciente de Takeda del formulario 20-F y en otros informes de Takeda presentados ante la Comisión de Valores de los EE. UU., disponibles en el sitio web de Takeda, https://www.takeda.com/investors/reports/sec-filings/ o en www.sec.gov. Los resultados, el desempeño, los logros o la posición financiera de Takeda en el futuro pueden diferir materialmente de aquellos implícitos u expresados en las declaraciones prospectivas. Las personas que reciban este comunicado de prensa no deben depositar su confianza indebida en estas declaraciones prospectivas. Takeda no asume responsabilidad alguna de actualizar ninguna declaración prospectiva en este comunicado de prensa ni otra que pudiera efectuar, excepto según lo que exija la ley o la norma de la bolsa de valores. El rendimiento pasado no es un indicador de resultados futuros; los resultados de Takeda en el presente comunicado de prensa pueden no ser indicativos, y no son una estimación, una previsión o una proyección de los resultados futuros de Takeda.

El texto original en el idioma fuente de este comunicado es la versión oficial autorizada. Las traducciones solo se suministran como adaptación y deben cotejarse con el texto en el idioma fuente, que es la única versión del texto que tendrá un efecto legal.

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