Takeda recibe opinión positiva del CHMP para ALUNBRIG® (brigatinib) como tratamiento de primera línea para el cáncer de pulmón de no microcítico ALK+

– Si lo aprueba la Agencia Europea de Medicamentos, ALUNBRIG se convertiría en una opción importante de tratamiento de primera línea para pacientes con CPNM ALK+ –

– La opinión positiva se basa en los datos del ensayo de fase III ALTA-1L, en el que ALUNBRIG demostró superioridad en cuanto a eficacia general e intracraneal en comparación con crizotinib –

CAMBRIDGE, Massachusetts y OSAKA, Japón--()--Takeda Pharmaceutical Company Limited (TSE:4502/NYSE:TAK) anunció hoy que el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) ha adoptado una opinión positiva en cuanto a la recomendación de la aprobación del ALUNBRIG (brigatinib) como monoterapia para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) avanzado con linfoma anaplásico cinásico positivo (ALK+) que no hayan sido tratados previamente con un inhibidor de la ALK. ALUNBRIG es un inhibidor de la tirosina cinasa (TKI) de última generación diseñado para atacar e inhibir las alteraciones genéticas ALK.

"Dada la naturaleza compleja del CPNM ALK+ y a la forma en que la enfermedad frecuentemente se disemina al cerebro, es esencial que los médicos dispongan de opciones de tratamiento que muestren eficacia tanto global como intracraneal", ha señalado el profesor Sanjay Popat, oncólogo en el Royal Marsden NHS Foundation Trust. Y agregó: "En el ensayo ALTA-1L, brigatinib demostró respuestas sustanciales en el cerebro y una eficacia global sistemática en comparación con crizotinib. Si es aprobado por la EMA, brigatinib puede convertirse en una opción importante para el tratamiento de primera línea de pacientes con CPNM ALK+ en Europa".

Esta opinión se funda en el estudio de fase III ALTA-1L, que evalúa la eficacia y seguridad de ALUNBRIG en comparación con crizotinib en pacientes con CPNM ALK+ localmente avanzado o metastásico que no han recibido tratamiento previo con un inhibidor de ALK. Los resultados del ensayo demostraron la superioridad de ALUNBRIG por sobre crizotinib, con respuestas significativas en pacientes con metástasis cerebral al inicio del estudio. Luego de más de dos años de seguimiento, ALUNBRIG redujo un 69 por ciento el riesgo de progresión intracraneal en el cerebro o muerte en pacientes con metástasis cerebral al inicio del estudio (cociente de riesgo [CR] = 0,31, 95 % intervalo de confianza [IC]: 0,17–0,56), según evaluación de un comité de revisión independiente enmascarado (CRIE) y un 76 % (CR = 0,24, 95 % IC: 0,12–0,45), según los investigadores. ALUNBRIG también demostró una eficacia general consistente (población con intención de tratar), con una supervivencia sin progresión (SSP) mediana que duplicó con creces la de crizotinib a los 24 meses (95 % IC: 18,5-NE) versus 11 meses (9 5% IC: 9,2-12,9) para crizotinib, según lo evaluado por el CRIE y 29,4 meses (IC 95 %: 21,2–NE) versus 9,2 meses (IC 95 %: 7,4–12,9), según lo evaluado por los investigadores.

En general, el perfil de seguridad de ALUNBRIG en el ensayo ALTA-1L fue consonante con el resumen europeo actual de las características del producto (SmPC). Los eventos adversos emergentes más frecuentes del tratamiento de grado ≥3 en el grupo que recibió ALUNBRIG fueron un aumento de la creatina fosfoquinasa en sangre (24,3 %), aumento de la lipasa (14% ) e hipertensión (11,8 %) y con crizotinib hubo aumento de la alanina aminotransferasa (10,2 %), aumento de la aspartato aminotransferasa (6,6 %) y aumento de la lipasa (6,6 %).

"Desarrollar opciones de tratamiento seguras y efectivas para el cáncer es una prioridad para Takeda, y seguimos buscando formas de responder a las necesidades insatisfechas de la comunidad de cáncer de pulmón", comentó Christopher Arendt, Jefe de la Unidad de Área Terapéutica de Oncología de Takeda. "La opinión positiva del CHMP es un paso importante para llevar ALUNBRIG a los pacientes con CPNM avanzado ALK+ y esperamos seguir trabajando con la EMA en la revisión para la solicitud de ALUNBRIG como tratamiento de primera línea de los pacientes con esta forma grave y rara de cáncer de pulmón".

"El CPNM ALK+ es una forma rara de cáncer de pulmón y las necesidades de las personas afectadas por esta enfermedad son varias y diversas", ha manifestado Stefania Vallone, presidenta de la plataforma Lung Cancer Europe (LuCE). "A pesar de los avances realizados en los últimos años, sigue existiendo una necesidad de opciones adicionales para el tratamiento de primera línea para aproximadamente 10 000 personas con CPNM ALK+ en Europa".

La opinión positiva para ALUNBRIG será revisada ahora por la Comisión Europea (CE) con el objetivo de emitir un Dictamen de la Comisión. ALUNBRIG no está actualmente aprobado como tratamiento de primera línea para el CPNM ALK+.

Acerca del ensayo ALTA-1L
El ensayo ALTA-1L (ALK in Lung Cancer Trial of BrigAtinib in 1st Line, ALK en estudio de cáncer de pulmón sobre brigatinib como tratamiento de primera línea), de fase III, sobre ALUNBRIG en adultos, es un estudio global, en curso, aleatorizado, de diseño abierto, comparativo, multicéntrico, que inscribió a 275 pacientes (ALUNBRIG, n=137, crizotinib, n=138) con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM), positivo para la cinasa del linfoma anaplásico (ALK+) avanzado localmente o metastásico que no habían recibido tratamiento previo con un inhibidor de ALK. Los pacientes recibieron ALUNBRIG por 180 mg una vez al día con una dosis inicial durante siete días, 90 mg una vez al día, o crizotinib por 250 mg dos veces al día.

La mediana de edad fue de 58 años en el grupo de ALUNBRIG y de 60 años en el grupo de crizotinib. El 29 % de los pacientes tenían metástasis cerebral al inicio del estudio en el grupo que recibió ALUNBRIG versus el 30 % en el grupo de crizotinib. El 26 % de los pacientes recibió quimioterapia previa por enfermedad avanzada o metastásica en el grupo de ALUNBRIG versus el 27 % en el grupo de crizotinib.

La supervivencia sin progresión (SSP) evaluada por el comité de revisión independiente enmascarado (CRIE) fue el criterio de valoración primario. Los criterio de valoración secundarios incluyeron la tasa de respuesta objetiva (TRO) según RECIST v1.1, TRO intracraneal, SSO intracraneal, supervivencia global (SG), seguridad y tolerabilidad.

En general, el perfil de seguridad de ALUNBRIG en el ensayo ALTA-1L fue generalmente consistente con el resumen europeo de las características del producto (SmPC).

Acerca de ALUNBRIG® (brigatinib)
ALUNBRIG es un inhibidor potente y selectivo de la tirosina quinasa (TKI) de próxima generación, diseñado para atacar e inhibir las alteraciones genéticas de la proteína cinasa del linfoma anaplásico (ALK). En abril de 2017, ALUNBRIG recibió la Aprobación Acelerada de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de los Estados Unidos para pacientes con CPNM metastásico positivo para la cinasa (ALK+) del linfoma anaplásico que han progresado o son intolerantes a crizotinib. Esta indicación está aprobada bajo la Aprobación Acelerada basada en la tasa de respuesta tumoral y la duración de la respuesta. La aprobación continuada para esta indicación puede ser contingente a la verificación y descripción del beneficio clínico en un estudio confirmatorio.

ALUNBRIG actualmente está aprobado en más de 40 países, entre ellos Estados Unidos, Canadá y la Unión Europea, para el tratamiento de las personas con CPNM ALK+ metastásico cuya enfermedad ha empeorado durante el tratamiento con crizotinib o no pudieran tolerar la administración de crizotinib.

ALUNBRIG recibió la Denominación de Terapia Innovadora de la FDA para el tratamiento de los pacientes con CPNM ALK+ cuyos tumores son resistentes a crizotinib y la FDA le otorgó la Denominación de Fármaco Huérfano para el tratamiento de CPNM ALK+, ROS1+ y CPNM EGFR+.

Acerca de CPNM ALK+
El cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) es la forma más común de cáncer de pulmón, que representa aproximadamente el 85 % de los 1,8 millones de nuevos casos de cáncer de pulmón estimados que se diagnostican cada año en el mundo, de acuerdo con la Organización Mundial de la Salud.1,2 Los estudios genéticos indican que las redisposiciones cromosómicas en la cinasa del linfoma anaplásico (ALK) son impulsoras clave en un subconjunto de pacientes con CPNM.3 Aproximadamente tres a cinco por ciento de los pacientes con CPNM metastásicos tienen una redisposición en el gen de ALK .4,5,6

Takeda está comprometido con la continuidad de la investigación y el desarrollo en el CPNM para mejorar las vidas de cerca de 40 000 pacientes que reciben el diagnóstico de esta forma grave y rara de cáncer de pulmón en el mundo cada año.7

El compromiso de Takeda con el cáncer de pulmón
Takeda se dedica a ampliar las opciones de tratamiento en los entornos de tratamientos para el CPNM ALK+ y el CPNM con mutación de EGFR/HER2. Nuestros programas integrales incluyen los siguientes ensayos clínicos con el objetivo de continuar abordando las necesidades no satisfechas para las personas que viven con cáncer de pulmón:

ALUNBRIG

  • Ensayo de fase I/II, diseñado para evaluar la seguridad, la tolerabilidad, la farmacocinética y la actividad antitumoral preliminar de ALUNBRIG. Este ensayo completó la inscripción.
  • Ensayo pivotal ALTA, de fase II que investiga la eficacia y la seguridad de ALUNBRIG en dos regímenes de dosis en pacientes con CPNM ALK+ avanzado localmente o metastásico y progresión con crizotinib. Este ensayo completó la inscripción.
  • Ensayo ALTA-1L, de fase III, global y aleatorizado que evalúa la eficacia y la seguridad de ALUNBRIG en comparación con crizotinib en pacientes con CPNM ALK+ avanzado localmente o metastásico que no recibieron tratamiento previo con un inhibidor de ALK. Este ensayo completó la inscripción.
  • Ensayo J-ALTA, de fase II, multicéntrico, de un solo grupo, en pacientes japoneses con CPNM ALK+, orientado a pacientes con progresión con alectinib. Este ensayo completó la inscripción.
  • Ensayo ALTA 2, de fase II, global, de un solo grupo, que evalúa a ALUNBRIG a pacientes con CPNM ALK+ avanzado con progresión con alectinib o ceritinib. Este ensayo completó la inscripción.
  • Ensayo ALTA 3, de fase III, global, aleatorizado, que compara la eficacia y la seguridad de ALUNBRIG con alectinib en participantes con CPNM ALK+ con progresión con crizotinib. Este ensayo tiene abierta la inscripción.

TAK-788, un inhibidor selectivo de las mutaciones EGFR/HER2, se está explorando actualmente en mutaciones de inserción en el exón 20 del gen EGFR:

  • Estudio de fase I/II que evalúa la seguridad, la farmacocinética y la actividad antitumoral del inhibidor TAK-788 de EGFR/HER2 en forma oral en pacientes con CPNM. Este ensayo completó la inscripción.
  • Cohorte de extensión pivotal EXCLAIM, de fase II, del ensayo de fase I/II, diseñado para evaluar la eficacia y la seguridad de TAK-788 por 160 mg una vez al día en pacientes que recibieron tratamiento previo con mutaciones de inserción en el exón 20 de EGFR. Este ensayo completó la inscripción.
  • Estudio EXCLAIM 2, de fase III, global, aleatorizado, que evalúa la eficacia de TAK-788 como tratamiento de primera línea en comparación con quimioterapia combinada a base de platino en el pacientes sin ningún tratamiento previo con CPNM avanzado localmente o metastásico con tumores que contienen mutaciones de inserción en el exón 20 del gen EGFR. Este ensayo tiene abierta la inscripción.
  • Estudio de fase I, abierto, multicéntrico, con incremento escalonado de la dosis, que evalúa la seguridad, tolerabilidad y farmacocinética de TAK-788 en pacientes japoneses con CPNM avanzado localmente o metastásico. Este ensayo completó la inscripción.
  • Estudio J-EXCLAIM, de fase II, abierto y multicéntrico que evalúa la eficacia de TAK-788 como tratamiento de primera línea en pacientes japoneses con avanzado localmente o metastásico con tumores que contienen mutaciones de inserción en el exón 20 del gen EGFR. Este ensayo tiene abierta la inscripción.
  • Estudio de fase I, abierto, en dos períodos y de secuencia fija para caracterizar la interacción fármaco-fármaco entre TAK-788 y un inhibidor fuerte del citocromo P-450 (CYP)3A, itraconazol (parte 1) o un inductor fuerte de CYP3A, rifampicina (parte 2) en pacientes adultos sanos. Este ensayo tiene abierta la inscripción.

Para obtener información adicional sobre los ensayos clínicos con ALUNBRIG y TAK-788, visite www.clinicaltrials.gov.

INFORMACIÓN IMPORTANTE DE SEGURIDAD SOBRE ALUNBRIG ® (brigatinib) PARA EUROPA

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES PARA SU ADMINISTRACIÓN

Reacciones pulmonares adversas: Pueden presentarse reacciones adversas pulmonares graves, potencialmente mortales y mortales, incluidas aquellas con características consistentes con la enfermedad pulmonar intersticial (EPI)/neumonitis. La mayoría de las reacciones adversas pulmonares se observaron dentro de los primeros 7 días de tratamiento. Las reacciones adversas pulmonares de grado 1-2 se resolvieron luego de la interrupción del tratamiento o la modificación de la dosis. El aumento de la edad y el intervalo más corto (menos de 7 días) entre la última dosis de crizotinib y la primera dosis de ALUNBRIG se asociaron de forma independiente con una mayor tasa de estas reacciones adversas pulmonares. Se deben tener presentes estos factores al iniciar el tratamiento con ALUNBRIG. Algunos pacientes experimentaron neumonitis en una fase tardía del tratamiento con ALUNBRIG. Se debe vigilar a los pacientes para detectar síntomas respiratorios nuevos o que empeoren (por ejemplo, disnea, tos, etc.), en especial durante la primera semana de tratamiento. La evidencia de neumonitis en cualquier paciente con síntomas respiratorios que empeoren debe investigarse rápidamente. Si se sospecha neumonitis, se debe suspender la dosis de ALUNBRIG y evaluar al paciente para descartar otras causas de los síntomas (por ejemplo, embolia pulmonar, progresión del tumor y neumonía infecciosa). La dosis debe modificarse en consecuencia.

Hipertensión: Se han presentado casos de hipertensión. Se debe controlar la presión arterial regularmente durante el tratamiento con ALUNBRIG. La hipertensión se debe tratar de acuerdo con las pautas estándar para controlar la presión arterial. Se debe controlar la frecuencia cardíaca con mayor frecuencia en los pacientes si no puede evitarse el uso concomitante de un medicamento que se sabe que causa bradicardia. Para la hipertensión grave (≥ grado 3), debe suspenderse ALUNBRIG hasta que la hipertensión se haya retrotraído al grado 1 o a los valores iniciales. La dosis debe modificarse en consecuencia.

Bradicardia: Se han presentado casos de bradicardia. Se debe tener precaución al administrar ALUNBRIG en combinación con otros agentes que se sabe que causan bradicardia. Se debe controlar regularmente la frecuencia cardíaca y la presión arterial. Se debe suspender el tratamiento con ALUNBRIG si se presenta bradicardia sintomática. Se deben evaluar los medicamentos concomitantes que se sabe que causan bradicardia. Una vez recuperada, la dosis debe modificarse en consecuencia. En caso de bradicardia potencialmente mortal, interrumpir ALUNBRIG de forma permanente si no se identifica ningún medicamento concomitante o en caso de recidiva. Si se identifica alguna medicación concomitante, modificar la dosis en consecuencia.

Trastornos visuales: Se han producido trastornos visuales con ALUNBRIG. Se debe aconsejar a los pacientes que informen de cualquier síntoma visual. En caso de síntomas visuales graves, nuevos o que empeoren, se debe considerar una evaluación oftalmológica y una reducción de la dosis.

Elevación de la creatina fosfoquinasa (CPK): Se han informado casos de elevación de esta enzima. Aconsejar a los pacientes que informen sobre cualquier dolor muscular, sensibilidad o debilidad inexplicables. Controlar los niveles de CPK regularmente durante el tratamiento. En función de la gravedad de la elevación de la CPK, suspender el tratamiento con ALUNBRIG y modificar la dosis en consecuencia.

Elevación de las enzimas pancreáticas: Se han producido elevaciones de amilasa y lipasa. La lipasa y la amilasa deben controlarse regularmente durante el tratamiento con ALUNBRIG. Basándose en la gravedad de las anomalías de laboratorio, suspender ALUNBRIG y modificar la dosis en consecuencia.

Hepatotoxicidad: Se han producido elevaciones de las enzimas hepáticas (aspartato aminotransferasa, alanina aminotransferasa) y de los niveles de bilirrubina. Debe evaluarse la función hepática, que incluye AST, ALT y bilirrubina total, antes de iniciar el tratamiento con ALUNBRIG y, posteriormente, cada 2 semanas durante los primeros 3 meses de tratamiento. A partir de entonces, el monitoreo debe realizarse periódicamente. En función de la gravedad de las anomalías de laboratorio, suspender ALUNBRIG y modificar la dosis en consecuencia.

Hiperglucemia: Se han presentado elevaciones de la glucosa sérica. Debe evaluarse la glucosa sérica en ayunas antes del inicio del tratamiento con ALUNBRIG y periódicamente a partir de entonces. El tratamiento antihiperglucémico debe iniciarse u optimizarse según sea necesario. Si no se puede lograr un control adecuado de la hiperglucemia con un tratamiento médico óptimo, suspender ALUNBRIG hasta que se logre un control adecuado de la hiperglucemia; tras la recuperación, se puede considerar la reducción de la dosis o se puede interrumpir ALUNBRIG de forma permanente.

Interacciones medicamentosas: Se debe evitar el uso concomitante de ALUNBRIG con inhibidores potentes de la CYP3A. Si no se puede evitar el uso concomitante de inhibidores potentes de la CYP3A, reducir la dosis de ALUNBRIG de 180 mg a 90 mg, o de 90 mg a 60 mg. Después de interrumpir el inhibidor potente de la CYP3A, se debe reanudar el tratamiento con ALUNBRIG con la dosis que había sido tolerada antes de iniciar el inhibidor potente de la CYP3A. Debe evitarse el uso concomitante de ALUNBRIG con inductores potentes y moderados de la CYP3A.

Fertilidad: Se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil que usen anticonceptivos no hormonales eficaces durante el tratamiento con ALUNBRIG y durante, al menos, 4 meses después de la dosis final. Se debe aconsejar a los hombres con parejas femeninas en edad fértil que utilicen anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante, al menos, 3 meses después de la última dosis de ALUNBRIG.

Lactosa: ALUNBRIG contiene lactosa monohidratada. Los pacientes que padecen problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia total de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

EFECTOS ADVERSOS

Las reacciones adversas más frecuentes (≥25 %) informadas en pacientes tratados con ALUNBRIG en el régimen de dosis recomendado fueron: aumento de la AST, hiperglucemia, hiperinsulinemia, anemia, aumento de CPK, náuseas, aumento de la lipasa, disminución del recuento de linfocitos, aumento de la ALT, diarrea, aumento de la amilasa, fatiga, tos, dolor de cabeza, aumento de la fosfatasa alcalina, hipofosfatemia, aumento del APTT, erupción cutánea, vómitos, disnea, hipertensión, disminución del recuento de glóbulos blancos, mialgias y neuropatía periférica.

Las reacciones adversas graves más frecuentes (≥2 %) informadas en pacientes tratados con ALUNBRIG en el régimen de dosificación recomendado, además de los eventos relacionados con la progresión de la neoplasia, fueron: neumonitis, neumonía y disnea.

POBLACIONES ESPECIALES

Pacientes de edad avanzada: Los datos limitados sobre la seguridad y eficacia de ALUNBRIG en pacientes de 65 años o más sugieren que no es necesario ajustar la dosis en esta población de pacientes. No hay datos disponibles sobre pacientes mayores de 85 años de edad.

Insuficiencia hepática: No es necesario ajustar la dosis de ALUNBRIG en pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh clase A) o insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh clase B). Para pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh clase C), se recomienda una dosis inicial reducida, de 60 mg una vez al día, durante los primeros 7 días, luego 120 mg una vez al día.

Insuficiencia renal: No es necesario ajustar la dosis de ALUNBRIG en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (tasa estimada de filtración glomerular (eGFR) ≥30 ml/min). Para pacientes con insuficiencia renal grave (eGFR <30 ml/min), se recomienda una dosis inicial reducida, de 60 mg una vez al día, durante los primeros 7 días, luego 90 mg una vez al día. Los pacientes con insuficiencia renal grave se deben vigilar de cerca para detectar síntomas respiratorios, nuevos o que empeoren, y que puedan indicar enfermedad pulmonar intersticial/neumonitis (por ejemplo, disnea, tos, etc.), en especial durante la primera semana de tratamiento.

Población pediátrica: No se ha establecido la seguridad ni la eficacia de ALUNBRIG en pacientes menores de 18 años de edad. No hay datos disponibles.

INFORMACIÓN IMPORTANTE SOBRE SEGURIDAD (EE. UU.)

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES
Enfermedad pulmonar intersticial (EPI)/neumonitis: Se han producido reacciones adversas pulmonares graves, potencialmente mortales o fatales que son congruentes con la enfermedad pulmonar intersticial (EPI)/neumonitis con el uso de ALUNBRIG. En el ensayo ALTA (ALTA), se presentaron casos de EPI/neumonitis en el 3,7 % de los pacientes del grupo con 90 mg (90 mg una vez al día) y en el 9,1 % de los pacientes en el grupo con 90→180 mg (180 mg una vez al día con un período inicial de 7 días con una dosis de 90 mg una vez al día). Las reacciones adversas congruentes con una posible EPI/neumonitis se produjeron en una etapa temprana (dentro de los 9 días siguientes al comienzo del uso de ALUNBRIG; la mediana hasta el inicio fue de 2 días) en el 6,4 % de los pacientes, con un 2,7 % de reacciones grado 3 a 4. Controlar el empeoramiento de los síntomas respiratorios o la aparición de nuevos (p. ej., disnea, tos, etc.), especialmente durante la primera semana de tratamiento con ALUNBRIG. Suspender ALUNBRIG si el paciente presenta empeoramiento de los síntomas respiratorios o aparición de nuevos y realizar de inmediato un control en busca de EPI/neumonitis u otras causas de síntomas respiratorios (p. ej., embolia pulmonar, progresión tumoral y neumonía infecciosa). Para EPI/neumonitis de grado 1 o 2, reanudar ALUNBRIG con una reducción de la dosis después de la recuperación o suspender de manera permanente ALUNBRIG. Suspender ALUNBRIG definitivamente si se presenta EPI/neumonitis de grado 3 o 4 o si reaparece una EPI/neumonitis grado 1 o 2.

Hipertensión: En el ensayo ALTA, se notificaron casos de hipertensión en el 11 % de los pacientes del grupo que recibía 90 mg de ALUNBRIG y en el 21 % de los pacientes del grupo con 90→180 mg. La hipertensión de grado 3 se produjo en el 5,9 % del total de los pacientes. Controlar la presión arterial antes del tratamiento con ALUNBRIG. Hacer un seguimiento de la presión arterial después de 2 semanas y, al menos, una vez al mes durante el tratamiento con ALUNBRIG. Suspender ALUNBRIG si se presenta hipertensión de grado 3 aunque existan tratamientos antihipertensivos óptimos. Una vez resuelta la situación o si mejora a intensidad de grado 1, reanudar ALUNBRIG con una dosis reducida. Considerar la interrupción definitiva del tratamiento con ALUNBRIG si se presenta hipertensión de grado 4 o si reaparece hipertensión de grado 3. Tener precaución al administrar ALUNBRIG junto con agentes antihipertensivos que causen bradicardia.

Bradicardia: Puede presentarse bradicardia por el uso de ALUNBRIG. En el ensayo ALTA, se detectaron frecuencias cardíacas menores a 50 latidos por minuto (lpm) en el 5,7 % de los pacientes del grupo con 90 mg y en el 7,6 % de los pacientes del grupo con 90→180 mg. Se presentó bradicardia de grado 2 en 1 (0,9 %) paciente en el grupo con 90 mg. Controlar la frecuencia cardíaca y la presión arterial durante el tratamiento con ALUNBRIG. Controlar con más frecuencia a aquellos pacientes que utilizan de forma concomitante medicamentos que causan bradicardia y no pueden dejarlos. Si se presenta bradicardia sintomática, suspenda ALUNBRIG y revise los medicamentos concomitantes en busca de aquellos que causan bradicardia. Si se identifica un medicamento concomitante que causa bradicardia, se lo interrumpe o se ajusta la dosis, reanudar el uso de ALUNBRIG en la misma dosis una vez resuelta la bradicardia sintomática; de lo contrario, reducir la dosis de ALUNBRIG una vez resuelta la bradicardia sintomática. Suspender el uso de ALUNBRIG en caso de bradicardia potencialmente mortal si no se identifican medicamentos concomitantes que contribuyan a esto.

Trastorno visual: En el ensayo ALTA, se notificaron reacciones adversas que llevan a trastornos visuales, incluidas visión borrosa, diplopía y agudeza visual disminuida, en el 7,3 % de los pacientes tratados con ALUNBRIG en el grupo con 90 mg y en el 10 % de los pacientes en el grupo con 90→180 mg. Se detectó un paciente con cataratas y otro con edema macular de grado 3 en el grupo con 90→180 mg. Aconsejar a los pacientes que informen cualquier síntoma de la visión. Suspender ALUNBRIG y obtener una evaluación oftalmológica en pacientes con síntomas de la visión nuevos o empeoramiento de estos con grado 2 o gravedad mayor. Una vez que el paciente se ha recuperado de los trastornos visuales de grado 2 o 3 y ha vuelto al valor inicial o al grado 1, reanudar el uso de ALUNBRIG en una dosis reducida. Suspender el tratamiento con ALUNBRIG definitivamente si se producen trastornos visuales de grado 4.

Elevación de la creatina fosfoquinasa (CPK): En el ensayo ALTA, se produjo el aumento de la creatina fosfoquinasa (CPK) en el 27 % de los pacientes que recibían ALUNBRIG en el grupo con 90 mg y el 48 % de los pacientes en el grupo con 90 mg→180 mg. La incidencia del aumento de la CPK de grado 3-4 fue del 2,8 % en el grupo con 90 mg y del 12 % en el grupo con 90→180 mg. Se realizó una reducción en la dosis debido al aumento de la CPK en el 1,8 % de los pacientes del grupo con 90 mg y en el 4,5 % de los pacientes del grupo con 90→180 mg. Aconsejar a los pacientes que informen si presentan dolor, hipersensibilidad o debilidad musculares sin explicación. Controlar los niveles de CPK durante el tratamiento con ALUNBRIG. Suspender ALUNBRIG si se produce un aumento de la CPK de grado 3 o 4. Una vez que el paciente se ha recuperado del aumento de la CPK o ha vuelto al valor inicial o al grado 1, reanudar el uso de ALUNBRIG con la misma dosis o con una dosis reducida.

Aumento de las enzimas pancreáticas: En el ensayo ALTA, se detectó el incremento de la amilasa en el 27 % de los pacientes en el grupo con 90 mg y en el 39 % de los pacientes en el grupo con 90→180 mg. Se produjo el incremento de lipasa en el 21 % de los pacientes en el grupo con 90 mg y en el 45 % de los pacientes en el grupo con 90→180 mg. Se presentó incremento de amilasa de grado 3 o 4 en el 3,7 % de los pacientes en el grupo con 90 mg y en el 2,7 % de los pacientes en el grupo con 90→180 mg. Se presentó incremento de lipasa de grado 3 o 4 en el 4,6 % de los pacientes en el grupo con 90 mg y en el 5,5 % de los pacientes en el grupo con 90→180 mg. Controlar la lipasa y la amilasa durante el tratamiento con ALUNBRIG. Interrumpir el uso de ALUNBRIG en caso de incremento de las enzimas pancreáticas a un grado 3 o 4. Una vez que el paciente se ha recuperado y ha vuelto al valor inicial o al grado 1, reanudar el uso de ALUNBRIG con la misma dosis o con una dosis reducida.

Hiperglucemia: En el ensayo ALTA, el 43 % de los pacientes que recibieron ALUNBRIG presentaron hiperglucemia por primera vez o empeoramiento de hiperglucemia anterior. Según la evaluación de laboratorio de los niveles de glucosa en ayunas, se presentó hiperglucemia de grado 3 en el 3,7 % de los pacientes. Dos de los 20 pacientes (10 %) con diabetes o con intolerancia a la glucosa al comienzo del tratamiento iniciaron tratamiento con insulina mientras recibían ALUNBRIG. Evaluar el nivel de glucosa en suero en ayunas antes de comenzar el tratamiento con ALUNBRIG y controlarlo de manera periódica. Comenzar o mejorar la medicación contra la hiperglucemia según sea necesario. Si no se puede obtener un control apropiado de la hiperglucemia a través de tratamiento médico óptimo, suspender el uso de ALUNBRIG hasta obtener un control apropiado de la hiperglucemia y considerar reducir la dosis de ALUNBRIG o suspender su uso de manera definitiva.

Toxicidad embriofetal: En base a su mecanismo de acción y a los resultados obtenidos con animales, ALUNBRIG puede ocasionar daño fetal si se lo administra a mujeres embarazadas. No existen datos clínicos sobre el uso de ALUNBRIG en mujeres embarazadas. Informar a las mujeres embarazadas sobre el daño potencial para el feto. Aconsejar a las mujeres con capacidad de reproducción que utilicen anticonceptivos no hormonales efectivos durante el tratamiento con ALUNBRIG y hasta 4 meses después de tomar la última dosis. Aconsejar a los hombres con parejas con capacidad de reproducción que utilicen anticonceptivos durante el tratamiento y hasta 3 meses después de tomar la última dosis de ALUNBRIG.

REACCIONES ADVERSAS
Se produjeron reacciones adversas en el 38 % de los pacientes en el grupo con 90 mg y en el 40 % de los pacientes en el grupo con 90→180 mg. Las reacciones adversas graves más comunes fueron neumonía (5,5 % global, 3,7 % en el grupo con 90 mg y 7,3 % en el grupo con 90→180 mg) y EPI/neumonitis (4,6 % global, 1,8 % en el grupo con 90 mg y 7,3 % en el grupo con 90→180 mg). Se produjeron reacciones adversas fatales en el 3,7 % de los pacientes. Estas fueron: neumonía (2 pacientes), muerte súbita, disnea, insuficiencia respiratoria, embolia pulmonar, meningitis bacteriana y urosepsis (1 paciente con cada una).

Las reacciones adversas más comunes (≥25 %) en el grupo con 90 mg fueron náuseas (33 %), fatiga (29 %), dolor de cabeza (28 %) y disnea (27 %); en el grupo con 90→180 mg las reacciones más comunes fueron náuseas (40 %), diarrea (38 %), fatiga (36 %), tos (34 %) y dolor de cabeza (27 %).

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
Inhibidores de la CYP3A: Evitar el uso concomitante de ALUNBRIG con inhibidores potentes de la CYP3A. Evitar el consumo de pomelo o jugo de pomelo ya que este puede incrementar las concentraciones de brigatinib en plasma. Si no se puede evitar el uso concomitante de ALUNBRIG con inhibidores potentes de la CYP3A, reducir la dosis de ALUNBRIG.
Inductores de la CYP3A: Evitar el uso concomitante de ALUNBRIG con inductores potentes de la CYP3A. Si no se puede evitar la administración conjunta de inductores moderados de CYP3A, aumentar la dosis de ALUNBRIG.
Sustratos de la CYP3A: La administración de ALUNBRIG junto con sustratos de la CYP3A, incluidos anticonceptivos hormonales, puede ocasionar disminución de la concentración y pérdida de la eficacia de los sustratos de la CYP3A.

USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS
Embarazo: ALUNBRIG puede ocasionar daño fetal. Informar a las mujeres con capacidad de reproducción sobre los posibles riesgos para el feto.

Lactancia: No hay datos sobre la secreción de brigatinib en la leche humana o de sus efectos sobre el lactante o la producción de leche materna. Debido a las posibles reacciones adversas en los lactantes alimentados con leche materna, se aconseja a las mujeres no amamantar durante el tratamiento con ALUNBRIG.

Mujeres y hombres con capacidad de reproducción:
Prueba de embarazo: Verificar el estado de embarazo en mujeres con potencial reproductivo antes de iniciar ALUNBRIG.
Anticoncepción: Aconsejar a las mujeres con capacidad de reproducción utilizar anticonceptivos no hormonales efectivos durante el tratamiento con ALUNBRIG y al menos hasta 4 meses después de tomar la última dosis. Aconsejar a los hombres con parejas con capacidad de reproducción utilizar anticonceptivos durante el tratamiento y al menos hasta 3 meses después de tomar la última dosis de ALUNBRIG.
Infertilidad: ALUNBRIG puede causar reducción de la fertilidad masculina.

Uso pediátrico: No se ha determinado la seguridad ni la eficacia de ALUNBRIG en pacientes pediátricos.

Uso geriátrico: Los estudios clínicos de ALUNBRIG no incluyeron un número suficiente de pacientes a partir de 65 años de edad para determinar si estos responden de manera diferente a los pacientes más jóvenes.

Deterioro hepático o renal: No se recomienda ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o con insuficiencia renal leve o moderada. No se ha estudiado la seguridad de ALUNBRIG en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave ni con insuficiencia renal grave.

Consulte toda la Información de prescripción en EE. UU. para ALUNBRIG en www.ALUNBRIG.com

Acerca de Takeda Pharmaceutical Company
Takeda Pharmaceutical Company Limited (Bolsa de Valores de Tokio: 4502/Bolsa de Valores de Nueva York: TAK) es líder de la industria biofarmacéutica global, basado en valores, impulsado por la I+D, con sede central en Japón, comprometido con brindar una mejor salud y un futuro más brillante para los pacientes, al trasladar la ciencia a los medicamentos altamente innovadores. Takeda se centra en sus esfuerzos de I+D de cuatro áreas terapéuticas: oncología, gastroenterología (GE), enfermedades raras y neurociencia. También realizamos inversiones que apuntan a la I+D en terapias y vacunas derivadas del plasma. Nos concentramos en desarrollar medicamentos altamente innovadores que contribuyen a hacer la diferencia en las vidas de las personas al cruzar la frontera de las nuevas opciones de tratamiento y al aprovechar nuestro motor de I+D colaborativo mejorado y la capacidad de crear una red robusta de diversas modalidades.

Para más información, visite https://www.takeda.com.

Aviso importante
A los fines de este anuncio, “comunicado de prensa” significa este documento, cualquier presentación oral, cualquier sesión de preguntas y respuestas y cualquier material escrito u oral debatido o distribuido por Takeda Pharmaceutical Company Limited (“Takeda”) respecto de este comunicado. Este comunicado de prensa (que incluye cualquier informe oral y cualquier pregunta y respuesta relacionada) no tiene la intención, ni constituye, ni representa, ni forma parte de ninguna oferta, invitación o solicitación de ninguna oferta de compra, o de adquisición, suscripción, intercambio, venta u otra enajenación de ningún título, ni la solicitación de ningún voto o aprobación en ninguna jurisdicción. No se ofrecen acciones ni ningún título al público por medio de este comunicado de prensa. No se harán ofrecimientos de títulos en Estados Unidos excepto conforme al registro en la Ley de Títulos de los EE. UU. de 1933, y sus enmiendas, o una excepción de ellas. Este comunicado de prensa se suministra (junto con otra información adicional que se pudiera suministrar al receptor) con la condición de que el receptor la use con fines exclusivamente informativos (y no para la evaluación de ninguna inversión, adquisición, enajenación o cualquier otra transacción). Cualquier incumplimiento de estas restricciones puede constituir una violación de las leyes de títulos aplicables.

Las compañías en las cuales Takeda directa e indirectamente posee inversiones son entidades separadas. En este comunicado de prensa, “Takeda” se utiliza a veces para conveniencia cuando se hacen referencias a Takeda y sus subsidiarias en general. De manera similar, las palabras “nosotros”, “a nosotros” y “nuestro/s” se usan también para referirse a subsidiarias en general o a quienes trabajan para ellas. Estas expresiones también se usan donde no se sirve ningún propósito al identificar a la compañía o las compañías particulares.

Declaraciones prospectivas
Este comunicado de prensa y cualquier material distribuido con relación a este comunicado de prensa pueden contener declaraciones prospectivas, creencias u opiniones respecto del negocio futuro, la posición futura y los resultados de las operaciones de Takeda, incluidas estimaciones, pronósticos, objetivos y planes para Takeda. Sin limitación, las declaraciones prospectivas a menudo incluyen palabras tales como “apunta”, “planifica”, “cree”, “espera”, “continúa”, “aguarda”, “pretende”, “intenta”, “asegura”, “hará”, “puede”, “debe”, “haría”, “podría” “anticipa”, “estima”, “proyecta” o expresiones similares, o su proposición negativa. Las declaraciones prospectivas en este documento se basan en las estimaciones y las suposiciones de Takeda solamente a la fecha de este comunicado. Dichas declaraciones prospectivas no representan ninguna garantía de parte de Takeda o su dirigencia de rendimiento futuro e involucran riesgos, incertidumbres y otros factores conocidos o desconocidos, incluidos, aunque sin limitación: las circunstancias económicas que rodean al negocio global de Takeda, incluidas las condiciones económicas generales en Japón y los Estados Unidos; presiones competitivas y desarrollos; cambios a las leyes y regulaciones aplicables; el éxito o el fracaso de los programas de desarrollo de productos; las decisiones de las autoridades regulatorias y los plazos de las mismas; fluctuaciones en las tasas de interés y del tipo de cambio de divisas; afirmaciones o preocupaciones respecto de la seguridad o la eficacia de los productos comercializados o los productos candidatos; los plazos y el impacto de los esfuerzos de integración posteriores a una fusión con compañías adquiridas; y la capacidad para ceder activos que no son centrales para las operaciones de Takeda y los plazos de dichas cesiones, cualquiera de las cuales pudiera hacer que los resultados, el rendimiento, los logros o la posición financiera reales de Takeda difieran materialmente de cualquier resultado, rendimiento, logro o posición financiera futuros expresados o implícitos en dichas declaraciones prospectivas. Para más información sobre estos y otros factores que pudieran afectar los resultados, el rendimiento, los logros o la posición financiera de Takeda, ver el “Ítem 3. Información Clave—D. Factores de Riesgo” del informe anual más reciente de Takeda en el Formulario 20-F y otros informes de Takeda presentados ante la Comisión de Títulos y Valores de los Estados Unidos, disponibles en el sitio web de Takeda, https://www.takeda.com/investors/reports/sec-filings/ o en www.sec.gov. Los resultados, el rendimiento, los logros o la posición financiera de Takeda en el futuro podrían diferir materialmente de los expresados o implícitos en las declaraciones prospectivas. Las personas que reciben este comunicado de prensa no deben basarse indebidamente en ninguna declaración prospectiva. Takeda no asume ninguna obligación de actualizar ninguna de las declaraciones prospectivas de este comunicado de prensa, ni ninguna otra declaración prospectiva que pudiera hacer, excepto si la ley o las normas de la bolsa de valores así lo disponen. El rendimiento del pasado no es un indicador de resultados futuros, y los resultados de Takeda en este comunicado de prensa pueden no ser indicativos, ni ser una estimación, un pronóstico o una proyección de resultados futuros de Takeda.


1 Organización Mundial de la Salud. Últimos datos mundiales sobre el cáncer. https://www.who.int/cancer/PRGlobocanFinal.pdf. Consultado el 11 de mayo de 2019.
2 American Cancer Society. What is Non-Small Cell Lung Cancer? https://www.cancer.org/cancer/non-small-cell-lung-cancer/about/what-is-non-small-cell-lung-cancer.html. Consultado el 11 de mayo de 2019.
3 Kris MG, et al. JAMA, 2014;311:1998-2006.
4 Gainor JF, Varghese AM, Ou SH, et al. Clin Cancer Res. 2013;19(15):4273-81.
5 Koivunen JP, Mermel C, Zejnullahu K, et al. Clin Cancer Res. 2008; 14(13):4275-83.
6 Wong DW, Leung EL, So KK, et al. Cancer. 2009; 115(8):1723-33.
7 Chia PL, Mitchell P, Dobrovic A, John T. Clin Epidemiol, 2014;6:423-432.

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