Aptorum Group annuncia ulteriori dati positivi per il suo farmaco candidato ALS-4, piccola molecola anti-virulenza (non-battericida) per il trattamento delle infezioni causate da stafilococco aureus, ...

NEW YORK--()--per il quale si prevede la presentazione della richiesta di approvazione di un nuovo farmaco sperimentale (IND) nel secondo semestre del 2020

Aptorum Group Limited (NASDAQ: APM) (“Aptorum Group”), società biofarmaceutica dedicata allo sviluppo di terapie innovative per rispondere a esigenze mediche globali non soddisfatte, annuncia ulteriori dati positivi dai suoi studi attuali per consentire l'approvazione come nuovo farmaco sperimentale sull'ALS-4, una piccola molecola candidato farmaco indicata per il trattamento di infezioni causate da stafilococco aureus (o “S. aureus”), compreso lo stafilococco aureus meticillino-resistente (MRSA, uno dei “super-batteri”), secondo l'approccio innovativo approccio anti-virulenza non battericida. Fatto salvo il completamento degli studi attuali, Aptorum Group punta a presentare la domanda per l'approvazione di nuovo farmaco sperimentale per ALS-4 nella seconda metà del 2020 e cominciare il trial di fase 1 nell'America Settentrionale.

ALS-4 è una piccola molecola che inibisce la deidrosqualene desaturasi di S. aureus (compreso MRSA), un enzima che partecipa significativamente alla biosintesi di staphyloxanthin, un “pigmento dorato” comunemente visibile che ricopre il batterio. Si ritiene che il pigmento staphyloxanthin sia il principale responsabile del meccanismo di difesa del batterio contro l'attacco delle specie ROS (reactive oxygen species) sviluppato dalle cellule fagocitiche e dai neutrofili.1

Attraverso l'inibizione della produzione di staphyloxanthin, la società ritiene che ALS-4 renda S. aureus particolarmente suscettibile alle difese immunitarie (si vedano sotto i dati i dati in vivo e il profilo sperimentale). Questo meccanismo innovativo è notevolmente diverso dall'approccio battericida trovato negli antibiotici attualmente in commercio e utilizzato per trattare S. aureus, che stanno riscontrando sempre più problemi dovuti alla resistenza ai farmaci.2. Le infezioni MRSA per gli esseri umani mostrano tipicamente alti tassi di morbilità e la mortalità e possono causare infezioni metastatiche o complicate come endocardite infettiva o sepsi, con problemi di recidive e riammissioni in ospedale dopo batteriemia da S. aureus comuni e costose3.

Secondo la sperimentazione della società nel modello di sopravvivenza alla batteriemia per ratti, una dose letale (109 CFU - Colony Forming Unit, unità formante colonia) di MRSA (USA300-LAC) è stata introdotta attraverso la vena nella coda. ALS-4 è stato somministrato per via orale con dose da 10mg/kg per animale 30 minuti dopo l'infezione e due volte al giorno in seguito (N=9). A un gruppo di controllo non trattato è stata somministrata una soluzione in veicolo sterile (N=9). La sopravvivenza è stata monitorata per 7 giorni. 0 animali su 9 (0%) nel gruppo di controllo non sottoposto a nessun trattamento ha sopravvissuto dopo il 4o giorno, rispetto al risultato di 5 animali su 9 (56%) nel gruppo trattato con ALS-4 che ha sopravvissuto dopo il 7o giorno, valore che si determina essere statisticamente significativo rispetto al gruppo di controllo (p=0,013).

Inoltre la società ha condotto uno studio secondo un modello di infezione batteriemia non-letale su ratti. Gli animali sono stati sottoposti a una dose non letale (107 CFU) di MRSA (USA300-LAC) attraverso la vena della coda. Per poter stimolare uno scenario clinico più realistico, la terapia è stata introdotta 14 giorni dopo l'induzione del modello, in cui ALS-4 è stato somministrato due volte al giorno per via orale a una dose di 10mg/kg per animale (N=8). Un gruppo di controllo non trattato è stato trattato con una soluzione sterile (N=8). Dopo 7 giorni di trattamento con ALS-4, sono stati prelevati i reni e sono stati misurati i titoli batterici. Rimarchevolmente, ALS-4 ha ridotto il carico batterico dell'organo del 99,5%, da un valore 63.096±18 CFU/g nel gruppo di controllo rispetto a 316±49 CFU/g nel gruppo trattato con ALS-4, valore che si determina essere statisticamente significativo (p=0,01).

Ultimo ma non in ordine di importanza, ALS-4 ha inibito con successo la produzione di staphyloxanthin in 11 ceppi di S. aureus. Questi includono 5 ceppi di S. aureus sensibile alla meticillina (MSSA): SH1000, HG003, USA300-JE2, Newman e ATCC29213 con valori IC50 rispettivamente di 70,5±6nM, 54,4±4nM, 37,7±4nM, 23,7±1nM e 30,02±5nM; 5 ceppi di S. aureus resistente alla meticillina (MRSA): USA300, USA300-3, USA300-LAC, ST239III e COL, con valori IC50 di 30,8±5nM, 42,8±6nM, 43,6±5nM, 16,3±8nM e 0.9±1nM; e un ceppo di S. aureus vancomycin-intermediate (VISA), Mu3 con un valore IC50 di 2,6±1nM.

In base ai suoi test, la società crede che ALS-4 aumenti la suscettibilità di S. aureus compreso MRSA per il danno ossidativo inibendo la produzione di staphyloxanthin. In un dosaggio di eliminazione con perossido di idrogeno, dopo l'aggiunta di 1,5% H2O2, ALS-4 ha dimostrato una ulteriore riduzione di un carico batterico CFU del 93,5%, da 61.600±6437 CFU/ml per il gruppo non trattato a 4.000±230 CFU/ml nel gruppo trattato con ALS-4, che si ritiene essere statisticamente significativo (p=0,003).

In riferimento allo studio effettuato per analizzare la capacità di ALS-4 di indurre una resistenza antibiotica in S. aureus dopo una esposizione prolungata, USA300-LAC è stato coltivato in 3 condizioni diverse per un periodo di 10 giorni. Per il gruppo di trattamento è stato aggiunto 1 µM di ALS-4; per il gruppo di controllo positivo 0,12 µg/mL di clindamycin e 16 µg/mL di erythromycin sono stati aggiunti dai giorni 1 a 4, dopo che clindamycin è stato interrotto. Per il gruppo di controllo negativo è stato aggiunto dimethyl sulfoxide (DMSO). Durante l'11o giorno, i batteri sono stati coltivati e quindi colturati per 16 ore per determinare il valore MIC di clindamycin. L'esposizione prolungata a ALS-4 o DMSO non ha avuto effetto sul valore MIC di clindamycin (0,12 µg/mL); mentre l'esposizione prolungata di clindamycin + erythromycin ha innescato una rapida resistenza con valore aumentato da 0,12 µg/mL fino ad oltre 5 µg/mL.

La società ritiene in base al suo studio che ALS-4 sia difficilmente incline a poter sviluppare una resistenza al farmaco dato che è un non-battericida. Gli studi sulla inibizione della crescita sono stati effettuati su ceppi diversi di S. aureus e altri batteri, compresi 3 ceppi di MSSA (ATCC29212, SH1000 e HG003), un ceppo di MRSA (USA300), un ceppo di VISA (ATCC700698 Mu3), oltre a 6 batteri diversi (E. coli, A. baumannii, S. cerevisiae, B. subtilis, E. faecalis e K. pneumoniae). In tutti i ceppi di batteri testati, nessun effetto di inibizione della crescita è stato osservato alle concentrazioni massime di ALS-4 utilizzate per i test (250uM). Di conseguenza ALS-4 non sembra avere nessuna attività diretta batteriostatica o battericida contro molte specie di batteri, riducendo così fortemente la pressione di selezione per l'insorgenza di una resistenza al farmaco.

La società ha anche valutato il potenziale impatto sull'efficacia di vancomycin, la principale strategia di trattamento per le infezioni causate da MRSA, quando utilizzato in combinazione con ALS-4. 8 ceppi diversi di S. aureus (USA300 FPR3757, USA300-3, USA300-LAC, USA300-JE2, Mu3, HG003, ATCC29213 e ST239III isolato clinicamente) sono stati utilizzati in questo studio. I dati della società hanno dimostrato che non è stato osservato nessun effetto sul valore MIC di vancomycin quando la concentrazione di ALS-4 è stata inferiore a 25 μM. Di conseguenza, la società ritiene che ALS-4 non interferisca con l'aggiunta di vancomycin.

Inoltre, se confrontato con l'attuale principale strategia di trattamento per infezioni S. aureus come vancomycin o daptomycin, che vengono solitamente somministrate in forma iniettabile endovenosa (a eccezione della forma orale vancomycin specifica solo per il trattamento della diarrea batterica da Clostridium difficile e della enterocolite da stafilococco), un agente orale attivo permette una capacità di penetrazione sul mercato che si rivolge sia ai pazienti ambulatoriali che ai mercati potenziali della prevenzione.

Dati sulla tossicità GLP

ALS-4 è attualmente in fase di studio per l'approvazione come nuovo farmaco sperimentale e ha finora mostrato profili di sicurezza positivi. Come chiarito nei nostri precedenti comunicati stampa con data 9 settembre 2019, ALS-4 non ha mostrato nessuna mutagenicità nei test Ames in vitro. I risultati dei test attualmente prodotti per i micronuclei in vitro hanno anche mostrato che ALS-4 non è genotossico, indicando la natura non-mutagenica del farmaco. Inoltre i risultati dello studio di dosaggio in vitro hERG prevedono un basso rischio che ALS-4 causi un prolungamento del QT cardiaco.

Per una presentazione generale ulteriore, si prega di visitare: http://ir.aptorumgroup.com/static-files/bcf77574-7bd6-4b9d-8110-d53837238f16

Per una presentazione tecnica ulteriore, si prega di visitare: http://ir.aptorumgroup.com/static-files/66346f79-7a03-474a-89be-0eaafaa00d9d

Informazioni su Aptorum Group Limited

Aptorum Group Limited (Nasdaq: APM) è una società farmaceutica dedicata allo sviluppo e alla commercializzazione di nuove tecnologie terapeutiche e diagnostiche per rispondere a esigenze mediche non soddisfatte. Aptorum Group è impegnata in progetti terapeutici per malattie orfane, infettive, metaboliche e altre patologie varie.

Per ulteriori informazioni su Aptorum Group, si prega di visitare www.aptorumgroup.com.

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1 mBio 2017 8(5): e01224-17

2 Microbiol Spectr. 2019 Mar;7(2)

3 Clin Infect Dis. 2019 Nov 27;69(12):2112-2118

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