Le Groupe Aptorum annonce de nouveaux résultats positifs pour sa petite molécule candidate anti-virulence (non bactéricide) ALS-4, destinée au traitement des infections causées par le staphylocoque doré, et vise le dépôt d’une demande de nouveau ...

NEW YORK--()-- 

Le Groupe Aptorum annonce de nouveaux résultats positifs pour sa petite molécule candidate anti-virulence (non bactéricide) ALS-4, destinée au traitement des infections causées par le staphylocoque doré, et vise le dépôt d’une demande de nouveau médicament de recherche au deuxième semestre 2020

Aptorum Group Limited (NASDAQ : APM) (« Le Groupe Aptorum »), une société biopharmaceutique axée sur le développement de nouveaux traitements visant à répondre à des besoins médicaux mondiaux encore non satisfaits, annonce d'autres résultats positifs de ses actuelles études visant à déposer une demande de nouveau médicament de recherche pour ALS-4, une petite molécule médicamenteuse candidate indiquée pour le traitement des infections causées par le staphylocoque doré (ou “S. aureus”), dont le staphylocoque doré résistant à la méthicilline (SDRM, l’une des "superbactéries"), basée sur une nouvelle approche non bactéricide de l'anti-virulence. Sous réserve de l'achèvement des études actuelles, le Groupe Aptorum vise le dépôt d’une demande de nouveau médicament de recherche pour ALS-4 au deuxième semestre 2020 et le démarrage d’un essai de phase 1 en Amérique du Nord.

ALS-4 est une petite molécule inhibant la deshydrosqualène désaturase du staphylocoque doré (dont le SDRM), une enzyme jouant un rôle déterminant dans la biosynthèse de la staphyloxanthine, un "pigment doré" fréquemment visible recouvrant les bactéries. On pense que la staphyloxanthine est principalement responsable du mécanisme de défense des bactéries contre l’attaque des espèces réactives d’oxygène déployé par les cellules phagocytaires et les neutrophiles.1

En inhibant la production de staphyloxanthine, nous pensons qu'ALS-4 rend le staphylocoque doré fortement sensible aux défenses immunitaires de l'hôte (voir ci-dessous pour les données in vivo et les grandes lignes des expérimentations). Ce mécanisme novateur est très différent de l’approche bactéricide que l’on retrouve dans les antibiotiques actuellement sur le marché utilisés pour traiter le staphylocoque doré, qui rencontrent de plus en plus de problèmes liés à la résistance aux médicaments2. Plus particulièrement, les infections SDRM chez les humains présentent généralement des taux élevés de morbidité et de mortalité et peuvent provoquer des infections métastatiques ou compliquées comme l'endocardite infectieuse ou la sepsie, avec des rechutes et des réadmissions à l'hôpital après une bactériémie à staphylocoque doré qui s’avèrent courantes et coûteuses3.

Sur la base de nos tests effectués selon un modèle de survie après bactériémie chez le rat, une dose létale (109 UFC [unités formant des colonies]) de SDRM (USA300-LAC) a été introduite dans la veine caudale. La molécule ALS-4 a été administrée par voie orale à une dose de 10 mg/kg par animal 30 minutes après l’infection, puis deux fois par jour par la suite (N=9). Un groupe témoin non traité a reçu une solution véhicule stérile (N=9). La survie a été surveillée pendant 7 jours. Aucun animal sur les 9 (0 %) dans le groupe témoin non traité n’a survécu après le jour 4, par contre, 5 animaux sur 9 (56 %) traités avec ALS-4 ont survécu au-delà du jour 7, ce qui est considéré comme statistiquement significatif par rapport au groupe témoin (p=0,013).

Nous avons par ailleurs réalisé une étude avec un modèle d’infection avec bactériémie non létale chez le rat. Les animaux ont été soumis à une dose non létale (107 UFC) de SDRM (USA300-LAC) introduite dans la veine caudale. Afin de simuler un scénario clinique plus réaliste, le traitement a été introduit 14 jours après l'établissement du modèle, dans le cadre duquel la molécule ALS-4 a été administrée par voie orale deux fois par jour à raison de 10 mg/kg par animal (N=8). Un groupe témoin non traité a reçu une solution véhicule stérile (N=8). Après 7 jours de traitement avec ALS-4, les reins ont été prélevés et les titres bactériens ont été mesurés. Étonnamment, ALS-4 a permis de réduire la charge bactérienne de l’organe de 99,5 %, qui est passée de 63 096 ± 18 UFC/g dans le groupe témoin à 316 ± 49 UFC/g dans le groupe traité avec ALS-4, ce qui est considéré comme statistiquement significatif (p=0,01).

Dernier point, ALS-4 a permis d’inhiber avec succès la production de staphyloxanthine dans 11 souches de staphylocoque doré, parmi lesquelles 5 souches de staphylocoque doré sensible à la méthicilline (SDSM) : SH1000, HG003, USA300-JE2, Newman et ATCC29213 avec une CI50 de 70,5 ± 6 nM, 54,4 ± 4 nM, 37,7 ± 4 nM, 23,7 ± 1 nM et 30,02 ± 5 nM respectivement ; 5 souches de staphylocoque doré résistant à la méthicilline (SDRM) : USA300, USA300-3, USA300-LAC, ST239III et COL avec une CI50 de 30,8 ± 5 nM, 42,8 ± 6 nM, 43,6 ± 5 nM, 16,3 ± 8 nM et 0,9 ± 1 nM respectivement ; et 1 souche de staphylocoque doré intermédiaire à la vancomycine (SDIV), Mu3 avec une CI50 de 2,6 ± 1 nM.

Sur la base de nos tests, nous pensons qu’ALS-4 augmente la sensibilité du staphylocoque doré, y compris du SDRM, au stress oxydatif en inhibant la production de staphyloxanthine. Dans un essai de destruction avec du peroxyde d'hydrogène, après l’ajout de 1,5 % de H2O2, ALS-4 a montré une réduction additionnelle des UFC bactériennes de 93,5 %, qui sont passées de 61 600 ± 6 437 UFC/ml dans le groupe témoin à 4 000 ± 230 UFC/ml dans le groupe traité avec ALS-4, ce qui est jugé statistiquement significatif (p=0,003).

Pour ce qui concerne l’étude effectuée pour évaluer la capacité d’ALS-4 à induire une antibiorésistance pour le staphylocoque doré après une exposition prolongée, USA300-LAC a été mis en culture dans 3 conditions différentes pendant 10 jours. Pour le groupe traité, 1 µM d’ALS-4 a été ajouté ; pour le groupe témoin positif, 0,12 µg/ml de clindamycine et 16 µg/ml d’érythromycine ont été ajoutés du jour 1 au jour 4, après quoi la clindamycine a été retirée. Pour le groupe témoin négatif, du diméthylsulfoxyde (DMSO) a été ajouté. Le jour 11, les bactéries ont été prélevées puis cultivées pendant 16 heures pour déterminer la concentration minimale inhibitrice (CMI) de clindamycine. Une exposition prolongée à ALS-4 ou au DMSO n’affecte pas la valeur CMI de la clindamycine (0,12 µg/ml) ; tandis qu’une exposition prolongée à l’association clindamycine + érythromycine déclenche rapidement une antibiorésistance, la CMI augmentant de 0,12 µg/ml à plus de 5 µg/ml.

Sur la base de notre étude, nous pensons qu’il est peu probable qu’ALS-4 soit sujette à une pharmacorésistance car elle est non bactéricide. Des études sur l'inhibition de la croissance ont été réalisées sur différentes souches de staphylocoque doré et d’autres bactéries, dont 3 souches de SDSM (ATCC29212, SH1000 et HG003), 1 souche de SDRM (USA300), 1 souche de SDIV (ATCC700698 Mu3), ainsi que 6 bactéries différentes (E. coli, A. baumannii, S. cerevisiae, B. subtilis, E. faecalis et K. pneumoniae). Dans l’ensemble des souches de bactéries testées, aucun effet d’inhibition de la croissance n’a été observé à la concentration testée d’ALS-4 (250 μM) la plus élevée. Par conséquent, ALS-4 ne semble pas avoir d’action bactériostatique ou bactéricide directe face à de nombreuses espèces de bactéries, conduisant ainsi à une réduction importante de la pression de sélection par rapport à l’émergence de la résistance aux médicaments.

Nous avons en outre évalué l’impact potentiel sur l’efficacité de la vancomycine – le traitement de base contre les infections causées par le SDRM –, lorsqu’elle est utilisée conjointement avec l’ALS-4. 8 souches différentes de staphylocoque doré (USA300 FPR3757, USA300-3, USA300-LAC, USA300-JE2, Mu3, HG003, ATCC29213 et l’isolat clinique ST239III) ont été utilisées pour cette étude. Nos résultats montrent qu’aucun effet sur la CMI de vancomycine n’a été observé lorsque la concentration d’ALS-4 était inférieure à 25 μM. Par conséquent, nous sommes d’avis qu’ALS-4 n'a pas d'influence sur l'action de la vancomycine.

De plus, par rapport à l’actuel traitement de base contre les infections causées par le staphylocoque doré, comme la vancomycine ou la daptomycine, généralement administrées sous forme injectable en IV (à l’exception d’une forme orale de vancomycine destinée expressément au traitement de la diarrhée associée au Clostridium difficile et de l'entérocolite staphylococcique uniquement), un agent actif sous forme orale permet une plus vaste pénétration du marché, pour cibler le marché des patients en ambulatoire mais aussi le potentiel marché prophylactique.

Données de toxicité selon les bonnes pratiques de laboratoire

ALS-4, qui fait actuellement l’objet d’études en vue du dépôt d’une demande de nouveau médicament de recherche, a jusqu’à présent montré des profils d'innocuité positifs. Comme explicité dans notre précédent communiqué de presse daté du 9 septembre 2019, ALS-4 n’a montré aucune mutagénicité dans les tests d'Ames in vitro. Les résultats de nos tests du micronoyau in vitro présentement produits montrent également qu’ALS-4 n’est pas génotoxique, indiquant la nature non mutagène du médicament. En outre, les résultats de l’étude avec test hERG in vitro anticipent un faible risque qu’ALS-4 provoque un allongement de l'intervalle QT cardiaque.

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À propos d’Aptorum Group Limited

Aptorum Group Limited (Nasdaq : APM) est une société pharmaceutique dédiée au développement et à la commercialisation de nouveaux produits thérapeutiques destinés à répondre à des besoins médicaux non satisfaits. Le Groupe Aptorum poursuit des projets thérapeutiques dans les domaines des maladies orphelines, des maladies infectieuses, des maladies métaboliques et d’autres domaines thérapeutiques.

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1 mBio 2017 8(5): e01224-17
2 Microbiol Spectr. 2019 Mar;7(2)
3 Clin Infect Dis. 2019 Nov 27;69(12):2112-2118

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