Les résultats d’une étude SAkuraSky de phase III portant sur le satralizumab de Chugai pour la maladie du spectre de la neuromyélite optique ont été publiés en ligne dans le New England Journal of Medicine

  • Le satralizumab ajouté à une thérapie de base par immunosuppresseurs a réduit de manière significative le risque de récidive chez des patients atteints de la maladie du spectre de la neuromyélite optique (Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder, NMOSD).
  • Le profil de sécurité du satralizumab ajouté à une thérapie de base, était bien toléré.
  • L’étude SAkuraSky est une étude clinique mondiale de phase III pour les patients atteints de NMOSD, notamment les patients séropositifs ou séronégatifs aux anticorps anti-aquaporine 4 (AQP4-IgG) 

TOKYO--()--Chugai Pharmaceutical Co., Ltd. (TOKYO : 4519) a annoncé que les résultats de l’étude SAkuraSky (NCT02028884), une étude clinique mondiale de phase III portant sur le satralizumab (code de développement : SA237) avaient été publiés le 27 novembre dans la version en ligne du New England Journal of Medicine (NEJM). Le satralizumab est un anticorps recyclant humanisé, dirigé contre le récepteur anti-IL6, et en cours de développement pour le traitement de la maladie du spectre de la neuromyélite optique (Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder, NMOSD). L’étude de phase III a examiné l’efficacité et la sécurité d’emploi du satralizumab ajouté à une thérapie de base chez des patients atteints de NMOSD.
Article : https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1901747

« Les rechutes de NMOSD peuvent entraîner une accumulation d’incapacités et menacer le pronostic vital. Ces données renforcent l’importance de l’inhibition du signal IL-6 dans le traitement de la NMOSD », a déclaré le Dr Yasushi Ito, vice-président exécutif et codirecteur de l’unité Gestion des projets et cycle de vie. « L’étude SAkuraSky est la première étude clinique à démontrer l’efficacité et la sécurité d’emploi d’un médicament expérimental pour la NMOSD, indépendamment de l’expression AQP4-IgG. »

Dans l’étude SAkuraSky, seulement huit des 41 patients (20 %) traités par le satralizumab en association à une thérapie de base par immunosuppresseurs ont fait une rechute, telle que définie par le protocole (RDP), contre 18 des 42 patients (43 %) traités par le placebo en association à une thérapie de base (RR = 0,38, IC à 95 % : 0,16-0,88 ; p = 0,02 [test log-rank stratifié]) dans la population globale, représentative des patients atteints de NMOSD (notamment les patients séropositifs et séronégatifs aux anticorps anti AQP4-IgG). Qui plus est, 89 %, 78 % et 74 % des patients recevant le satralizumab en association à la thérapie de base n’avaient fait aucune rechute aux semaines 48, 96 et 144, comparé à 66 %, 59 % et 49 % avec le placebo en association à une thérapie de base. La proportion d’événements indésirables graves était similaire entre les groupes de traitement satralizumab et placebo.

Étude SAkuraSky (NCT02028884)
Résumé :
une étude de phase III multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, visant à évaluer l’efficacité et la sécurité d’emploi du satralizumab ajouté à un traitement de base chez des patients atteints de NMOSD

[Critère d’évaluation principal]
Temps jusqu’à la première rechute telle que définie par le protocole, et déterminée par un comité d’examen indépendant durant la période en double aveugle

Conception de l’étude :

  • 83 patients du sexe masculin et féminin, âgés de 13 à 73 ans ont été randomisés.
  • Les patients ont été randomisés pour recevoir le satralizumab ou un placebo, selon un ratio de 1:1. Le satralizumab (120 mg) ou le placebo ajouté au traitement de base (azathioprine, mycophénolate mofétil et/ou corticostéroïdes*) était administré par voie sous-cutanée aux semaines 0, 2, et 4. Le traitement suivant a été maintenu à des intervalles de 4 semaines.
  • La période de traitement en double aveugle a pris fin lorsque le nombre total de RDP a atteint 26. Après avoir connu une RDP ou à la conclusion de l’étude, les patients des deux groupes se sont vu offrir un traitement avec satralizumab dans une période d’extension en ouvert.
  • Les patients atteints de neuromyélite optique séropositive ou séronégative à AQP4-IgG (NMO)**, et ceux atteints de NMOSD séropositive à AQP4-IgG ont été recrutés.
    *Indication approuvée pour le Mycophénolate mofétil au Japon dans le traitement du rejet réfractaire après une greffe du rein (si le patient ne peut pas être traité par des médicaments existants en raison d’un manque de réponse, de réactions indésirables, ou pour une autre raison, et qu’un rejet réfractaire a été diagnostiqué), la suppression du rejet après les greffes d’organes (greffes du rein, cœur, foie, poumon ou pancréas), et le lupus néphrétique. Pour les autres médicaments, veuillez consulter la dernière notice d’accompagnement de chaque médicament.
    **NMO définie en 2006

Principaux résultats :

  • Dans une analyse primaire préspécifiée, seulement huit des 41 patients (20 %) traités par le satralizumab en association à une thérapie de base par immunosuppresseurs avaient fait une rechute telle que définie par le protocole (RDP), comparé à 18 des 42 patients (43 %) traités par le placebo en association à une thérapie de base (RR=0,38, IC à 95 % : 0,16-0,88 ; p = 0,02 [test log-rank stratifié]), dans la population globale, représentative de patients NMOSD (notamment les patients séropositifs et séronégatifs aux anticorps anti-AQP4-IgG). Les résultats étaient également stables pour le satralizumab dans des analyses post hoc utilisant une imputation multiple pour les données censurées.
  • 89 %, 78 % et 74 % des patients recevant le satralizumab en association à une thérapie de base n’avaient fait aucune rechute aux semaines 48, 96 et 144, comparé à 66 % et 59 % et 49 % avec le placebo en association à la thérapie de base.
  • Dans l’analyse d’un sous-groupe séropositif à AQP4-IgG, préspécifiée, du temps écoulé jusqu’à une rechute, trois des 27 patients (11 %) traités par le satralizumab avaient fait une RDP, comparé à 12 des 28 patients (43 %) traités par le placebo (RR = 0,21, IC à 95 % : 0,06-0,75). Dans l’analyse d’un sous-groupe séronégatif à AQP4-IgG, cinq des 14 patients (36 %) traités par le satralizumab avaient fait une RDP, comparé à six des 14 patients (43 %) recevant le placebo (RR = 0,66, IC à 95 % : 0,20-2,24).
  • La proportion d’événements indésirables graves était similaire entre les groupes de traitement satralizumab et placebo. Un taux inférieur d’infections (y compris d’infections graves) a été observé chez les patients traités par le satralizumab, comparé au groupe placebo. Les événements indésirables les plus fréquents dans le groupe satralizumab étaient une infection des voies respiratoires supérieures, une nasopharyngite (rhume) et des céphalées.

À propos de la maladie du spectre de la neuromyélite optique (NMOSD)

La NMOSD est une affection auto-immune du système nerveux central, caractérisée par des lésions inflammatoires des nerfs optiques et de la moelle épinière entraînant une réduction continue et significative de la qualité de vie, due à des troubles neurologiques permanents. Les patients atteints de NMOSD subissent fréquemment une évolution récidivante de la maladie avec des crises répétées entraînant une accumulation du dommage neurologique et de l’incapacité. Les symptômes potentiels sont une déficience visuelle, un handicap moteur et une qualité de vie réduite. Dans certains cas, les crises de NMOSD entraînent la mort. Les anticorps anti-aquaporine 4 (AQP4-IgG), des anticorps pathogéniques, sont détectés chez au moins les deux tiers des patients atteints de NMOSD. AQP4-IgG est connu pour cibler et endommager un type de cellule spécifique du système nerveux central appelé astrocytes, provoquant des lésions inflammatoires du/des nerf(s) optique(s), de la moelle épinière et du cerveau 1-4. La cytokine inflammatoire IL-6 émerge actuellement comme un facteur important dans la pathogenèse de la NMOSD 5-9.

Les critères diagnostiques introduits en 2006 pour la NMO étaient caractérisés par une inflammation du nerf optique (névrite optique) et de la moelle épinière (myélite). Ces critères ont été révisés en 2007 avec la définition de la NMOSD, proposée pour les maladies caractérisées par une névrite optique ou par une myélite. En 2015, la définition de la NMOSD a été révisée une nouvelle fois pour inclure un plus large spectre de maladies. Le terme diagnostique de NMOSD est aujourd’hui largement utilisé 10.

À propos du satralizumab

Le satralizumab, créé par Chugai, est un anticorps de recyclage anti-récepteur IL-6. Le médicament devrait éliminer la rechute de NMOSD en inhibant la transduction du signal IL-6 qui est profondément lié à la pathologie. Dans deux études cliniques mondiales de phase III chez des patients atteints de NMO et de NMOSD, le critère d’évaluation principal était atteint avec le satralizumab, soit en tant que traitement d’appoint au traitement par immunosuppresseurs (NCT02028884), soit en tant que monothérapie (NCT02073279). Ces études représentent l’un des plus importants programmes d’essais cliniques entrepris pour cette maladie rare. Le satralizumab est désigné en tant que médicament orphelin pour le traitement de la NMO et de la NMOSD au Japon, et pour le traitement du même groupe de maladies en Europe et aux États-Unis. Il a également reçu la désignation de Traitement novateur, par la Food and Drug Administration, des États-Unis, en décembre 2018. La demande a été acceptée pour examen par l’EMA et la FDA, et déposée auprès du MHLW en 2019.

Sources
1. Jarius S, Ruprecht K, Wildemann B et al. Contrasting disease patterns in seropositive and seronegative neuromyelitis optica: A multicentre study of 175 patients. J Neuroinflammation 2012;9:14.
2. Lennon VA, Wingerchuk DM, Kryzer TJ et al. A serum autoantibody marker of neuromyelitis optica: distinction from multiple sclerosis. Lancet 2004;364:2106-12.
3. Marignier R, Bernard-Valnet R, Giraudon P et al. Aquaporin-4 antibody-negative neuromyelitis optica: Distinct assay sensitivity-dependent entity. Neurology 2013;80:2194-200.
4. Takahashi T, Fujihara K, Nakashima I et al. Anti-aquaporin-4 antibody is involved in the pathogenesis of NMO: a study on antibody titre. Brain 2007;130:1235-43.
5. Chihara N, Aranami T, Sato W et al. Interleukin 6 signaling promotes anti-aquaporin 4 autoantibody production from plasmablasts in neuromyelitis optica. Proc Natl Acad Sci USA 2011;108:3701-6.
6. Kimura A, Kishimoto T. IL-6: regulator of Treg/Th17 balance. Eur J Immunol 2010;40:1830-5.
7. Lin J, Li X, Xia J. Th17 cells in neuromyelitis optica spectrum disorder: a review. Int J Neurosci2016;126:1051-60.
8. Takeshita Y, Obermeier B, Cotleur AC, et al. Effects of neuromyelitis optica-IgG at the blood-brain barrier in vitro. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2016;4(1):e311.
9. Obermeier B, Daneman R, Ransohoff RM. Development, maintenance and disruption of the blood-brain barrier. Nat Med 2013;19:1584-96.
10. Wingerchuk DM, Banwell B, Bennett JL et al. International consensus diagnostic criteria for neuromyelitis optica spectrum disorders. Neurology 2015;85:177-89.

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