Takeda annonce que l'essai de Phase 3 sur l'ALUNBRIG® (brigatinib) a atteint son critère principal et démontre une supériorité en termes de survie sans progression face au crizotinib pour les patients ...

CAMBRIDGE, Massachusetts et OSAKA, Japon--()--Takeda Pharmaceutical Company Limited (TSE: 4502) a annoncé aujourd'hui que l'essai ALTA-1L (ALK in Lung Cancer Trial of AP26113 in 1st Line) de Phase 3, mondial et randomisé, a atteint son critère principal lors de la première analyse intermédiaire pré-spécifiée. L'ALUNBRIG® (brigatinib) a démontré une amélioration statistiquement significative de la survie sans progression (SSP), en comparaison avec le crizotinib, chez les adultes atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) à kinase positive du lymphome anaplasique (ALK+) localement avancé ou métastatique, n'ayant pas déjà reçu d'inhibiteur d'ALK. L'essai a été conçu pour évaluer l'efficacité et l'innocuité de l'ALUNBRIG en comparaison avec le crizotinib, sur la base de l'évaluation du critère principal de SSP, ou la durée depuis le début du traitement pendant laquelle un patient vit sans que la maladie ne s'aggrave. L'ALUNBRIG n'est actuellement pas approuvé comme thérapie de première intention.

"Il s'agit là d'une étape majeure pour le programme ALUNBRIG. Notre objectif avec l'ALUNBRIG est d'améliorer la vie des patients atteints d'un CPNPC ALK+ en élargissant les options thérapeutiques disponibles", déclare le Dr. Jesús Gomez-Navarro, vice-président en charge de la R&D en oncologie clinique chez Takeda. "Nous sommes encouragés par ces données, qui démontrent une importante amélioration statistique de la survie sans progression par rapport au crizotinib chez les patients atteints d'un CPNPC ALK+ avancé. Nous allons à présent entamer des discussions avec les autorités réglementaires dans le but d'étendre l'indication de l'ALUNBRIG aux thérapies de première intention."

Le profil d'innocuité associé à l'ALUNBRIG dans l'essai ALTA-1L est généralement cohérent avec les actuelles informations de prescription, sans aucune nouvelle préoccupation en matière d'innocuité.

Les résultats de cette analyse intermédiaire seront soumis à présentation lors d'une prochaine conférence médicale.

À propos de l'essai ALTA-1L

L'essai ALTA-1L (ALK in Lung Cancer Trial of AP26113 in 1st Line) de Phase 3 sur l'ALUNBRIG chez l'adulte est une étude mondiale, en cours, randomisée, ouverte, comparative et multicentrique, portant sur 275 patients atteints d'un CPNPC ALK+ localement avancé ou métastatique n'ayant pas déjà reçu de traitement avec un inhibiteur d'ALK. Les patients ont soit reçu de l'ALUNBRIG en 180 mg une fois par jour avec une phase préparatoire de sept jours en 90 mg une fois par jour, soit du crizotinib en 250 mg deux fois par jour. La survie sans progression (SSP), évaluée par un comité d'examen indépendant (IRC) était le critère principal. Les critères secondaires étaient le taux de réponse objective (TRO) selon RECIST v1.1, le TRO intracrânien, la SSP intracrânienne, la survie globale (SG), l'innocuité et la tolérabilité. Un total d'environ 198 événements de SSP sont prévus au moment de l'analyse finale du critère principal afin de démontrer un minimum de six mois d'amélioration de la SSP par rapport au crizotinib. L'essai est élaboré avec deux analyses intermédiaires pré-spécifiées pour le critère principal, une à 50 pour cent des événements de SSP planifiés, et l'autre à 75 pour cent des événements de SSP planifiés.

À propos du CPNPC ALK+

Le cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) est la forme la plus commune de cancer du poumon, représentant approximativement 85 pour cent des 1,8 million de nouveaux cas de cancer du poumon diagnostiqués chaque année dans le monde, d'après l'Organisation mondiale de la santé. Des études génétiques indiquent que des réarrangements chromosomiques dans la kinase du lymphome anaplasique (ALK) sont des moteurs clefs dans un sous-ensemble de patients atteints d'un CPNPC. Environ trois à cinq pour cent des patients atteints d'un CPNPC métastatique présentent un réarrangement du gène ALK.

Takeda s'engage à continuer la recherche et le développement en matière de CPNPC afin d'améliorer la vie d'environ 40 000 nouveaux patients touchés chaque année par cette forme grave et rare du cancer du poumon à l'échelle mondiale.

À propos de l'ALUNBRIG® (brigatinib)

ALUNBRIG est un médicament anticancer ciblé découvert par ARIAD Pharmaceuticals, Inc., qui a été acquis par Takeda en février 2017. En avril 2017, ALUNBRIG a reçu une procédure d'approbation accélérée de la Food and Drug Administration (FDA) américaine pour les patients atteints d'un CPNPC ALK+ métastatique dont la maladie a progressé ou qui sont intolérants au crizotinib. Cette indication est approuvé dans le cadre de la procédure d'approbation accélérée sur la base du taux de réponse tumorale et de la durée de la réponse. La prolongation de l'approbation pour cette indication pourrait dépendre de la vérification et de la description de l'avantage clinique lors d'un essai confirmatoire.

ALUNBRIG a reçu la désignation de thérapie pionnière de la FDA pour le traitement des patients atteints d'un CPNPC ALK+ dont les tumeurs sont résistantes au crizotinib, et a reçu la désignation de médicament orphelin de la FDA pour le traitement du CPNPC ALK+, ROS1+ et CPNPC EGFR+. Une demande d'autorisation de mise sur le marché (AMM) pour l'ALUNBRIG a été déposée auprès de l'Agence européenne des médicaments (EMA) en février 2017.

Le programme de développement clinique du brigatinib consolide l'engagement continu de Takeda en faveur de thérapies innovantes pour les patients atteints d'un CPNPC ALK+ à l'échelle mondiale, ainsi que pour les professionnels de la santé qui les soignent. Le programme complet comprend les essais cliniques suivants:

  • Essai de Phase 1/2, qui a été conçu pour évaluer l'innocuité, la tolérabilité, la pharmacocinétique et l'activité antitumorale préliminaire de l'ALUNBRIG
  • Essai pivot ALTA de Phase 2 étudiant l'efficacité et l'innocuité de l'ALUNBRIG suivant deux schémas posologiques chez des patients atteints d'un CPNPC ALK+ localement avancé ou métastatique ayant présenté une progression de la maladie avec le crizotinib
  • Essai ALTA-1L de Phase 3 évaluant l'efficacité et l'innocuité de l'ALUNBRIG en comparaison avec le crizotinib chez les patients atteints d'un CPNPC ALK+ localement avancé ou métastatique n'ayant pas déjà reçu de traitement comportant un inhibiteur d'ALK
  • Étude de Phase 2 multicentrique à groupe unique sur des patients japonais atteints d'un CPNPC ALK+, axée sur les patients ayant présenté une progression de la maladie avec l'alectinib
  • Étude de Phase 2 mondiale évaluant l'ALUNBRIG chez les patients atteints d'un CPNPC ALK+ avancé ayant présenté une progression de la maladie avec l'alectinib ou le ceritinib

Pour de plus amples renseignements sur les essais cliniques du brigatinib, veuillez visiter www.clinicaltrials.gov.

INFORMATIONS IMPORTANTES SUR LA SÉCURITÉ (États-Unis)

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Maladie pulmonaire interstitielle (MPI)/pneumonite: des réactions indésirables graves, mettant en jeu le pronostic vital ou mortelles, de nature pulmonaire et évoquant la pneumopahie interstitielle (MPI)/pneumonite, sont survenues avec l'ALUNBRIG. Dans l’essai ALTA (ALTA), une MPI/pneumonite est survenue chez 3,7 % des patients du groupe 90 mg (dose quotidienne unique de 90 mg) et chez 9,1 % des patients du groupe 90→180 mg (dose quotidienne unique de 180 mg après une période préparatoire de sept jours à 90 mg en dose quotidienne unique). Des réactions indésirables évoquant une possible MPI/pneumonite sont survenues précocement (dans un délai de 9 jours après le début de la prise d’ALUNBRIG; délai d’apparition médian de 2 jours) chez 6,4 % des patients, avec des réactions de grade 3 ou 4 survenant chez 2,7 % d’entre eux. Surveiller l’apparition ou l’aggravation de symptômes respiratoires (par ex. dyspnée, toux, etc.), en particulier durant la première semaine de prise d’ALUNBRIG. Interrompre la prise d'ALUNBRIG pour les patients présentant des symptômes respiratoires nouveaux ou s'aggravant, et les évaluer rapidement pour détecter une MPI/pneumonite ou d'autres causes de symptômes respiratoires (ex. embolie pulmonaire, progression tumorale, et pneumonie infectieuse). Pour une MPI/pneumonite de grade 1 ou 2, il est possible de reprendre l'administration d'ALUNBRIG en réduisant la dose, après retour au niveau de base, ou de cesser définitivement l'administration d'ALUNBRIG. Cesser définitivement l'administration d'ALUNBRIG en cas de MPI/pneumonite de grade 3 ou 4, ou de réapparition d’une MPI/pneumonite de grade 1 ou 2.

Hypertension: dans l'essai ALTA, une hypertension a été signalée chez 11 % des patients du groupe traité par doses de 90 mg ayant reçu de l'ALUNBRIG et chez 21 % des patients du groupe traité par doses comprises entre 90 et 180 mg. Une hypertension de niveau 3 s'est produite chez 5,9 % des patients au total. Surveiller la tension artérielle avant tout traitement par ALUNBRIG. Surveiller la tension artérielle au bout de 2 semaines, puis au moins une fois par mois au cours du traitement. Interrompre l'administration d'ALUNBRIG en cas d'hypertension de niveau 3 malgré un traitement antihypertenseur optimal. Après résolution ou amélioration jusqu'au grade 1, reprendre l'administration d'ALUNBRIG en réduisant la dose. Envisager un arrêt définitif du traitement à l'ALUNBRIG en cas d'hypertension de niveau 4 ou de récurrence de l'hypertension de niveau 3. À utiliser avec prudence en cas d'administration d'ALUNBRIG en combinaison avec des agents antihypertenseurs entraînant une bradycardie.

Bradycardie: une bradycardie peut subvenir avec l'ALUNBRIG. Lors de l'essai ALTA, des rythmes cardiaques inférieurs à 50 battements par minute (bpm) se sont produits chez 5,7 % des patients du groupe 90 mg et chez 7,6 % du groupe 90→180 mg. Une bradycardie de niveau 2 s'est produite chez 1 (0,9 %) patient du groupe 90 mg. Surveiller la fréquence cardiaque et la tension artérielle pendant le traitement à l'ALUNBRIG. Surveiller plus fréquemment les patients si l'utilisation concomitante d'un médicament connu pour entraîner une bradycardie ne peut être évitée. En cas de bradycardie symptomatique, interrompre l'administration d'ALUNBRIG et évaluer les médicaments concomitants connus pour entraîner une bradycardie. Si un de ces médicaments est identifié et que son administration est interrompue ou ajustée, reprendre l'administration d'ALUNBRIG au même dosage après la disparition de la bradycardie symptomatique; sinon, réduire la dose d'ALUNBRIG après disparition de la bradycardie symptomatique. Cesser l'administration d'ALUNBRIG en cas de bradycardie potentiellement mortelle si aucun médicament concomitant, contribuant à celle-ci, n'est identifié.

Troubles visuels: durant l'étude ALTA, des réactions indésirables conduisant à des troubles visuels, notamment une vision floue, une diplopie et une acuité visuelle réduite, ont été signalées chez 7,3 % des patients traités par ALUNBRIG du groupe 90 mg et chez 10 % des patients du groupe 90→180 mg. Un œdème maculaire de niveau 3 et une cataracte se sont produits chez un patient du groupe 90→180 mg. Conseiller aux patients de signaler tout symptôme visuel. Interrompre l'administration d'ALUNBRIG et procéder à une évaluation ophtalmologique des patients présentant des symptômes visuels nouveaux ou s'aggravant, de niveau 2 ou d'une gravité supérieure. Après retour du niveau de gravité 2 ou 3 au niveau 1 ou au niveau de base, reprendre l'administration d'ALUNBRIG en réduisant la dose. Cesser définitivement le traitement à l'ALUNBRIG en cas de troubles visuels de niveau 4.

Élévation de la créatine phosphokinase (CPK): durant l'étude ALTA, une élévation de la créatine phosphokinase (CPK) s'est produite chez 27 % des patients recevant de l'ALUNBRIG du groupe 90 mg et chez 48 % des patients du groupe 90→180 mg. L'incidence d'élévation de la CPK de niveau 3-4 était de 2,8 % dans le premier groupe, contre 12 % dans le second. Une réduction de la dose en raison d'une élévation de la CPK a été réalisée chez 1,8 % des patients du groupe 90 mg et chez 4,5 % des patients du groupe 90→180 mg. Conseiller aux patients de signaler toute douleur, sensibilité ou faiblesse musculaire inexpliquée. Surveiller les niveaux de CPK pendant le traitement par ALUNBRIG. Interrompre l'administration d'ALUNBRIG en cas d'élévation du taux de CPK de niveau 3 ou 4. Après résolution ou retour au niveau 1 ou de base, reprendre l'administration d'ALUNBRIG, selon le même dosage ou à un dosage réduit.

Élévation du taux d'enzymes pancréatiques: durant l'essai ALTA, une élévation de l'amylase s'est produite chez 27 % des patients du groupe 90 mg, contre 39 % des patients du groupe 90→180 mg. Une élévation du taux de lipase s'est produite chez 21 % des patients du premier groupe, contre 45 % de ceux du second. Une élévation du taux d'amylase de niveau 3 ou 4 s'est produite chez 3,7 % des patients du premier groupe, contre 2,7 % de ceux du second. Une élévation du taux de lipase de niveau 3 ou 4 s'est produite chez 4,6 % des patients du premier groupe, contre 5,5 % de ceux du second. Surveiller les taux de lipase et d'amylase pendant le traitement par ALUNBRIG. Interrompre l'administration d'ALUNBRIG en cas d'élévation du taux d'enzymes pancréatiques de niveau 3 ou 4. Après résolution ou retour au niveau 1 ou de base, reprendre l'administration d'ALUNBRIG, selon le même dosage ou à un dosage réduit.

Hyperglycémie: durant l'essai ALTA, 43 % des patients ayant reçu de l'ALUNBRIG ont souffert d'une hyperglycémie nouvelle ou s'aggravant. Une hyperglycémie de niveau 3, basée sur une évaluation de laboratoire des niveaux de glycémie à jeun, s'est produite chez 3,7 % des patients. Deux patients sur 20 (10 %) atteints de diabète ou d'intolérance au glucose au niveau de base ont nécessité une administration d'insuline durant le traitement par ALUNBRIG. Évaluer la glycémie à jeun avant l'administration d'ALUNBRIG et la surveiller périodiquement par la suite. Débuter ou optimiser l'administration de médicaments anti-hyperglycémiques, en fonction des besoins. Si un contrôle hyperglycémique approprié ne peut être obtenu avec une gestion médicale optimale, interrompre l'administration d'ALUNBRIG jusqu'à obtention d'un contrôle hyperglycémique approprié, et envisager la réduction du dosage d'ALUNBRIG ou l'arrêt définitif de l'administration d'ALUNBRIG.

Toxicité embryonnaire et fœtale: sur la base de son mécanisme d'action et des résultats obtenus sur des animaux, ALUNBRIG peut nuire au fœtus en cas d'administration à des femmes enceintes. Il n'existe pas de données cliniques sur l'utilisation d'ALUNBRIG chez la femme enceinte. Informer les femmes enceintes du risque potentiel pour le fœtus. Conseiller aux femmes en âge de procréer d'utiliser un moyen de contraception non-hormonal efficace durant le traitement par ALUNBRIG et pendant au moins quatre mois après l'administration de la dose finale. Conseiller aux hommes ayant des partenaires féminins en âge de procréer d'utiliser un moyen de contraception efficace durant le traitement et pendant au moins trois mois après l'administration de la dernière dose d'ALUNBRIG.

RÉACTIONS INDÉSIRABLES

Des réactions indésirables graves se sont produites chez 38 % des patients du groupe à 90 mg, contre 40 % de ceux du groupe 90→180 mg. Les réactions indésirables graves les plus courantes étaient la pneumonie (5,5 % au total, 3,7 % dans le groupe 90 mg, contre 7,3 % dans le groupe 90→180 mg) et MPI/pneumonite (4,6 % au total, 1,8 % dans le premier groupe, contre 7,3 % dans le second). Des réactions indésirables mortelles se sont produites chez 3,7 % des patients, sous la forme de pneumonie (2 patients), mort subite, dyspnée, insuffisance respiratoire, embolie pulmonaire, méningite bactérienne et infection urinaire (1 patient pour chaque cas).

Les réactions indésirables les plus courantes (≥25 %) chez les patients du groupe traité par doses de 90 mg étaient la nausée (33 %), la fatigue (29 %), la céphalée (28 %) et la dyspnée (27 %); contre la nausée (40 %), la diarrhée (38 %), la fatigue (36 %), la toux (34 %) et la céphalée (27 %) dans le groupe 90→180 mg.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Inhibiteurs du CYP3A: éviter l'utilisation concomitante d'ALUNBRIG avec de puissants inhibiteurs du CYP3A. Éviter les pamplemousses et le jus de pamplemousse, susceptibles d'augmenter également les concentrations plasmatiques de brigatinib. Si l’utilisation concomitante d'un puissant inhibiteur du CYP3A ne peut être évitée, réduire la dose d'ALUNBRIG.

Inducteurs du CYP3A: éviter l'utilisation concomitante d'ALUNBRIG avec de puissants inducteurs du CYP3A.

Substrats du CYP3A: l'administration concomitante d'ALUNBRIG avec des substrats du CYP3A, y compris des contraceptifs hormonaux, peut provoquer une réduction des concentrations et une perte d'efficacité des substrats du CYP3A.

UTILISATION CHEZ DES POPULATIONS SPÉCIFIQUES

Grossesse: ALUNBRIG peut nuire au fœtus. Informer les femmes en âge de procréer du risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement: il n'existe pas de données relatives à la sécrétion du brigatinib dans le lait humain, ni à ses effets sur le nourrisson allaité ou la production de lait. En raison des réactions indésirables potentielles pour le nourrisson allaité, conseiller aux femmes allaitantes de ne pas allaiter durant un traitement par ALUNBRIG.

Femmes et hommes en âge de procréer:

Contraception: conseiller aux femmes en âge de procréer d'utiliser un moyen de contraception non hormonal efficace durant un traitement par ALUNBRIG, et pendant au moins quatre mois après l'administration de la dernière dose. Conseiller aux hommes ayant des partenaires féminins en âge de procréer d'utiliser un moyen de contraception efficace durant un traitement par ALUNBRIG, et pendant au moins trois mois après l'administration de la dernière dose.

Stérilité: ALUNBRIG peut provoquer une réduction de la fertilité chez l'homme.

Utilisation pédiatrique: l'innocuité et l'efficacité d'ALUNBRIG chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies.

Utilisation gériatrique: les études cliniques sur ALUNBRIG ne comprennent pas un nombre suffisant de patients âgés de 65 ans ou plus pour déterminer une éventuelle différence de réponse en comparaison avec des patients plus jeunes. Sur les 222 patients de l'essai ALTA, 19,4 % avaient entre 65 et 74 ans, et 4,1 % avaient 75 ans ou plus. Aucune différence cliniquement significative quant à l'innocuité et à l'efficacité n'a été constatée entre les patients ≥ 65 ans et les patients plus jeunes.

Insuffisance hépatique ou rénale: aucun ajustement de la dose n'est recommandé pour les patients présentant une légère insuffisance hépatique ou une insuffisance rénale légère ou modérée. L'innocuité d'ALUNBRIG chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée ou grave, ou d’une insuffisance rénale grave, n'a pas été étudiée.

Retrouvez les informations posologiques complètes de l'ALUNBRIG pour les États-Unis à l'adresse www.ALUNBRIG.com

À propos de Takeda Pharmaceutical Company

Takeda Pharmaceutical Company Limited (TSE: 4502) est une société pharmaceutique internationale axée sur la recherche et le développement, dont la mission est d'améliorer la santé et l'avenir des patients en traduisant la science en médicaments susceptibles de changer la vie. Takeda concentre ses efforts de R&D sur les domaines thérapeutiques de l’oncologie, de la gastroentérologie et des neurosciences, ainsi que sur les vaccins. Takeda réalise ses activités de R&D aussi bien en interne qu'en collaboration avec ses partenaires, en vue de se maintenir à l'avant-garde de l'innovation. Ses produits innovants, notamment en oncologie et en gastroentérologie, ainsi que la présence de Takeda sur les marchés émergents, stimulent actuellement la croissance de la société. Environ 30 000 employés de Takeda s’engagent à améliorer la qualité de vie des patients, en travaillant avec nos partenaires du secteur des soins de santé dans plus de 70 pays. Pour de plus amples renseignements, veuillez visiter https://www.takeda.com/newsroom/.

Des informations complémentaires sur Takeda sont disponibles sur le site de la société à l'adresse www.takeda.com, et des informations supplémentaires sur Takeda Oncology, la branche de l’unité commerciale internationale d’oncologie de Takeda Pharmaceutical Company Limited, sont disponibles sur le site www.takedaoncology.com.

Le texte du communiqué issu d’une traduction ne doit d’aucune manière être considéré comme officiel. La seule version du communiqué qui fasse foi est celle du communiqué dans sa langue d’origine. La traduction devra toujours être confrontée au texte source, qui fera jurisprudence.

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