20. ESMO World Congress on Gastrointestinal Cancer: Phase-3-Studie BEACON CRC zeigt verbessertes Gesamtüberleben nach einem Jahr unter der Kombinationstherapie mit Encorafenib, Binimetinib und Cetuximab bei BRAF-mutiertem kolorektalen Karzinom

CASTRES, Frankreich--()--Im Rahmen des 20. ESMO World Congress on Gastrointestinal Cancer in Barcelona wurde jetzt ein Update der Ergebnisse der Sicherheits-Lead-in-Phase der Phase-3-Studie BEACON CRC bekanntgegeben, wie Pierre Fabre und Array BioPharma heute mitteilten. Die Studie untersucht die Wirksamkeit und Sicherheit eines neuen Triplett-Regime aus dem BRAF-Inhibitor Encorafenib, dem MEK-Inhibitor Binimetinib und Cetuximab, einem anti-EGFR-Antikörper, bei Patienten mit BRAFV600E-mutiertem metastasiertem Darmkrebs (colorectal cancer, CRC). Zum Zeitpunkt der Auswertung sind die Daten bis 12,6 Monate vollständig. Das mediane Gesamtüberleben (OS) wurde noch nicht erreicht. Die Ein-Jahres-Gesamtüberlebensrate in dieser Kohorte lag bei 62%.

Das mediane progressionsfreie Überleben (mPFS) für Patienten, die mit der Dreifach-Kombination behandelt wurden, betrug 8 Monate (95% KI: 5,6 – 9,3). Es ist vergleichbar zwischen Patienten, die zuvor in Erstlinientherapie behandelt wurden, und Patienten, die zuvor zwei Therapielinien erhalten hatten. Die bestätigte Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR) lag bei 48%. Bei den 17 Patienten, die zuvor nur eine Therapielinie erhalten hatten, betrug sie 62%.

Die Ergebnisse aus der Sicherheits-Lead-in-Phase von BEACON CRC zeigen erhebliche Verbesserungen der Wirksamkeit im Vergleich zu aktuellen zugelassenen Standardtherapien für Patienten mit BRAF-mutiertem metastasiertem Darmkrebs. Das mediane progressionsfreie Überleben von 8 Monaten ist ein bedeutender Fortschritt im Vergleich zum Richtwert von etwa 2 Monaten. Das Gesamtüberleben von 62% nach 12 Monaten ist äußerst vielversprechend unter dem Gesichtspunkt, dass mit aktuell zugelassenen Standardtherapien die Hälfte der Patienten innerhalb von 4 bis 6 Monaten ihrer Krankheit erliegen”, sagte Dr. Axel Grothey, Abteilung für Hämatologie / Onkologie der Mayo Clinic, Rochester, Minnesota. „Diese Ergebnisse untermauern das Potenzial der Dreifach-Kombination, jenen Patienten mit BRAFV600E-mutiertem metastasiertem Darmkrebs, für die es gegenwärtig nur wenige wirksame Therapieoptionen gibt, trotz schlechter Prognose zu helfen.”

Die Dreifach-Kombination wurde im Allgemeinen gut vertragen. Es traten keine unerwarteten Nebenwirkungen auf. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse vom Grad 3 oder 4, die bei mindestens 10% der Patienten beobachtet wurden, waren Fatigue (13%), Anämie (10%), erhöhte Kreatinkinase-Werte (10%) und erhöhte Aspartat-Aminotransferase-Werte (10%).

Auf dem ESMO wurde ebenfalls auf das Update der Phase-2-Ergebnisse zur Kombination von Encorafenib und Cetuximab hingewiesen: Hier betrug das mediane OS 9,3 Monate, und das mPFS 4,2 Monate bei einer ORR von 24%. Ausführliche Daten hierzu werden auf einem späteren medizinischen Kongress präsentiert.

Über das kolorektale Karzinom

Mit etwa 1,4 Millionen Neudiagnosen ist Darmkrebs die weltweit dritthäufigste Krebserkrankung bei Männern und zweithäufigste bei Frauen.1,2 Darmkrebspatienten mit BRAFV600E-Mutation haben ein mehr als zweifach höheres Mortalitätsrisiko als Patienten mit BRAF-Wildtyp.3 Trotz schlechter Prognose gibt es für die Patienten mit BRAFV600E-Mutation aktuell nur wenige wirksame Therapieoptionen.4-7

Bisherige Standardwerte für zugelassene Therapieoptionen bei Patienten mit BRAF-mutiertem CRC, die einen Progress nach ein oder zwei Vortherapien hatten, variieren bei der Ansprechrate zwischen 4% und 8%, beim medianen PFS zwischen 1,8 und 2,5 Monaten und beim medianen OS zwischen 4 und 6 Monaten.8-14

Kürzlich publizierte Studien (April 2018, Juni 2018) mit BRAF-enthaltenden Dreifachkombinationen zeigten bei dieser Population ein medianes Überleben (mOS) von ca. 9 Monaten. Besonders die Kombination aus Dabrafenib, einem BRAF-Inhibitor, Trametinib, einem MEK-Inhibitor und Panitumumab, einem monoklonalen EGFR-Antikörper, erzielte ein mOS von 9,1 Monaten (n=91). Ebenso zeigte die Dreifachkombination aus Vemurafenib, einem BRAF-Inhibitor, Cetuximab und Irinotecan, einer Chemotherapie, ein mOS von 9,6 Monaten (n=49). 8,15

Über BEACON CRC

BEACON CRC ist eine randomisierte, offene, weltweite Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Encorafenib, Binimetinib und Cetuximab bei Patienten mit BRAF-mutiertem metastasierten Darmkrebs mit Progression nach einer oder zwei vorangegangenen Therapieregimen. BEACON CRC ist die erste und einzige Phase-3-Studie zur Prüfung einer gezielten BRAF/MEK-Kombination bei BRAF-mutiertem fortgeschrittenen Darmkrebs. 30 Patienten wurden in der Safety-Lead-in-Phase mit der Dreifach-Kombination behandelt (Encorafenib 300 mg/Tag, Binimetinib 45 mg zweimal täglich und Cetuximab nach Vorschrift). 29 der 30 Patienten wiesen eine BRAFV600E-Mutation auf. MSI-H als Ergebnis einer defekten DNA-Mismatch-Reparatur wurde bei nur einem Patienten nachgewiesen. Wie bereits zuvor bekanntgegeben, war die Dreifach-Kombination gut verträglich, was zur Einleitung der randomisierten Studienphase führte.

Die randomisierte Phase der Studie BEACON CRC wurde durchgeführt, um die Wirksamkeit der Kombination von Encorafenib mit Cetuximab mit oder ohne Binimetinib im Vergleich zu Cetuximab und einer Irinotecan-basierten Therapie zu ermitteln. Etwa 615 Patienten werden im Verhältnis 1:1:1 zur Dreifach-Kombination, zur Zweifach-Kombination aus Encorafenib und Cetuximab oder zum Kontrollarm aus Irinotecan-basierter Therapie und Cetuximab randomisiert. Der primäre Endpunkt der Studie ist das Gesamtüberleben unter der Dreifach-Kombination im Vergleich zum Kontrollarm. Sekundäre Endpunkte adressieren die Wirksamkeit der Zweifach-Kombination im Vergleich zum Kontrollarm sowie die Dreifach-Kombination im Vergleich zur Zweifach-Kombination. Weitere sekundäre Endpunkte sind PFS, ORR, Dauer des Ansprechens, Sicherheit und Verträglichkeit. Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wird ebenfalls erhoben. Die Studie wird in über 200 Studienzentren in Nordamerika, Südamerika, Europa und der Asien-Pazifik-Region durchgeführt. Der Abschluss der Patientenrekrutierung wird für 2018 erwartet.

Über Encorafenib und Binimetinib

BRAF und MEK sind Schlüsselkinasen des MAPK-Signalwegs. Wie die Forschung zeigt, reguliert dieser Signalweg verschiedene Zellaktivitäten wie Proliferation, Differenzierung, Überleben und Angiogenese. Es konnte gezeigt werden, dass eine unangemessene Aktivierung der Proteine dieses Signalwegs bei vielen Krebserkrankungen erfolgt, einschließlich Melanom und Darmkrebs. Encorafenib ist ein neuer, small-molecule BRAF-Inhibitor und Binemetinib ein neuer small molecule MEK-Inhibitor. Beide werden im Rahmen klinischer Studien bei Patienten mit fortgeschrittenen Krebserkrankungen untersucht, darunter die Phase-3-Studien BEACON CRC und COLUMBUS.

Referenzen

[1] Global Cancer Facts & Figures 3rd Edition. American Cancer Society. https://www.cancer.org/content/dam/cancer-org/research/cancer-facts-and-statistics/global-cancer-facts-and-figures/global-cancer-facts-and-figures-3rd-edition.pdf. (letzter Zugriff: Juni 2018).

[2] Cancer Facts & Figures 2018. American Cancer Society. https://www.cancer.org/content/dam/cancer-org/research/cancer-facts-and-statistics/annual-cancer-facts-and-figures/2018/cancer-facts-and-figures-2018.pdf. (letzter Zugriff: Juni 2018).

[3] Safaee Ardekani G, Jafarnejad SM, Tan L, et al. The prognostic value of BRAF mutation in colorectal cancer and melanoma: a systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2012;7(10):e47054.

[4] Saridaki et al., PLoS One. 2013

[5] Loupakis et al., Br J Cancer. 2009

[6] Sorbye H, et al. PLoS One. 2015

[7] Vecchione, et al. Cell. 2016

[8] Kopetz et al., ASCO 2017

[9] De Roock et al., Lancet Oncol, 2010

[10] Ulivi et al., J Transl Med. 2012

[11] Peeters et al., ASCO 2014

[12] Saridaki et al., PLoS One. 2013

[13] Loupakis et al., Br J Cancer. 2009

[14] Seymour et al., Lancet Oncol, 2013 (supplementary appendix)

[15] Corcoran et al., Cancer Discovery, 2018

Weitere Informationen

ESMO GI Abstract O-027: https://doi.org/10.1093/annonc/mdy149.026

Contacts

Pierre Fabre
Valérie Roucoules, (33) 1 49 10 83 84
valerie.roucoules@pierre-fabre.com

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