Pierre Fabre & Array BioPharma annoncent à l’ESMO GI un taux de survie globale observée à un an de 62 % (phase 3 BEACON) avec la triple association encorafenib, binimetinib et cétuximab chez les patients atteints d’un CRC avec mutation BRAF

– La survie globale (SG) médiane n’a pas été atteinte ; les données sur la SG sont matures sur 12,6 mois –

CASTRES--()--Non destiné aux organes de presse britanniques et américains

Pierre Fabre et son partenaire, Array BioPharma Inc., ont présenté aujourd’hui de nouveaux résultats de tolérance et d’efficacité, y compris sur la Survie Globale (SG) issus de la « safety lead-in phase » (phase de test de la tolérance) de l’essai de phase 3 BEACON CRC portant sur l’association d’encorafenib, un inhibiteur de BRAF, de binimetinib, un inhibiteur de MEK, et de cétuximab, un anticorps anti-EGFR, chez des patients atteints de cancer colorectal (CCR) métastatique porteur d’une mutation BRAFV600E. Ces résultats montrent que, au moment de l’analyse, les données de SG étaient matures sur 12,6 mois et que la SG médiane n’avait pas encore été atteinte. Le taux de survie globale à un an pour cette population était de 62 %. Ces données ont fait l’objet d’une communication orale le samedi 23 juin lors du 20e congrès mondial de l’ESMO sur le cancer gastro-intestinal, qui s’est déroulé à Barcelone, en Espagne.

La médiane de survie sans progression (mSSP) pour les patients recevant la triple association était de 8 mois [IC à 95 % ; 5,6-9,3] et était identique entre les patients ayant déjà reçu une ou deux lignes de traitement. Le taux de réponse objective (RO) confirmé était de 48 % et de 62 % chez les 17 patients ayant reçu auparavant une seule ligne de traitement.

« Les résultats de la « safety lead-in phase » de l’essai BEACON CRC montrent des améliorations importantes des résultats d’efficacité par rapport aux traitements standards actuellement disponibles pour les patients atteints de CCR métastatique porteur d’une mutation BRAF. La médiane de survie sans progression de 8 mois constitue une avancée significative comparativement au chiffre historique de 2 mois environ. La survie globale à 12 mois de 62 % est également très prometteuse étant donné qu’avec les traitements standards actuellement disponibles, la moitié des patients ne survit pas à la maladie plus de 4 à 6 mois », a expliqué le Dr Axel Grothey (Service Hématologie/Oncologie – Mayo Clinic – USA), « Ces données soulignent le bénéfice potentiel de cette triple association pour tous les patients atteints d’un CCR métastatique porteur d’une mutation BRAFV600E qui, en plus d’un pronostic défavorable, ne disposent actuellement que d’un choix limité d’options thérapeutiques efficaces. »

La triple association était globalement bien tolérée, sans aucune toxicité inattendue. Les événements indésirables de grade 3 ou 4 les plus fréquents observés chez au moins 10 % des patients étaient la fatigue (13 %), l’anémie (10 %), une augmentation de la créatinine kinase dans le sang (10 %) et une augmentation de l’aspartate aminotransférase (10 %).

Lors de la présentation, il a également été fait référence aux résultats actualisés et complets de l’étude de Phase 2 avec l’association encorafenib et cétuximab. Ceux-ci montraient une SG médiane de 9,3 mois, une mSSP de 4,2 mois et une RO de 24 %. La date arrêtée pour le recueil des données était janvier 2018, le dernier patient ayant été inclus en avril 2015. Une présentation détaillée de ces données sera proposée lors d’un prochain congrès médical.

À propos du cancer colorectal

Dans le monde, le cancer colorectal est le troisième cancer le plus répandu chez l’homme et le deuxième chez la femme, avec environ 1,4 millions de nouveaux cas en 2012. Au niveau mondial, près de 694 000 décès ont été attribués au cancer colorectal en 2012. [1] Rien qu’aux États-Unis, on estime que 140 250 personnes auront un diagnostic de cancer du côlon ou du rectum en 2018, et environ 50 000 ne survivront pas à la maladie. [2] Aux États-Unis, on estime que 10 à 15 % des patients atteints d’un cancer colorectal présentent une forme porteuse d’une mutation BRAF, dont le pronostic est particulièrement défavorable. [3-6] Le risque de décès des patients atteints d’un CCR porteur d’une mutation BRAFV600E est plus de deux fois supérieur à celui des personnes n’ayant pas la mutation BRAF. [7] IL existe plusieurs traitements de référence actuellement approuvés pour les patients atteints d’un CCR porteur d’une mutation BRAF et dont la maladie a évolué après une ou deux lignes de traitement antérieures. Ces traitements permettent d’obtenir un taux de RO compris entre 4 et 8 %, une mSSP comprise entre 1,8 et 2,5 mois et une mSG de 4 à 6 mois. [8-14] Des résultats publiés dernièrement (avril 2018 ; juin 2017) concernant des triples associations à base d’inhibiteurs de BRAF font état d’une mSG d’environ 9 mois. Plus précisément, l’association de dabrafénib, un inhibiteur de BRAF, de tramétinib, un inhibiteur de MEK, et de panitumumab, un anticorps monoclonal anti-EGFR, a permis d’obtenir une mSG de 9,1 mois (n = 91). L’association de vémurafenib, un inhibiteur de BRAF, de cétuximab et d’irinotécan, une chimiothérapie, a quant à elle, permis d’obtenir une mSG de 9,6 mois (n = 49). [8,15] D’après des données historiques prospectives récentes, la prévalence d’une instabilité micro-satellitaire élevée (MSI-H) dans les tumeurs de patients atteints d’un CCR métastatique porteur d’une mutation BRAF était comprise entre 14 % dans un essai récent de phase 1b/2 (NCT01719380) (Pierre Fabre, données internes) et 18 % dans un essai randomisé récent de phase 2 du Southwestern Oncology Group (SWOG). [8]

À propos de BEACON CRC

BEACON CRC est un essai randomisé, en ouvert et international, évaluant l’efficacité et la tolérance de l’association encorafenib, binimetinib et cétuximab chez les patients atteints d’un CCR métastatique porteur d’une mutation BRAF et dont la maladie a progressé après une ou deux lignes de traitement antérieures. BEACON CRC est le premier et le seul essai de phase 3 dont l’objectif est d’évaluer une association de thérapies ciblées anti-BRAF /anti-MEK dans le CCR avancé porteur d’une mutation BRAF. Trente patients ont été traités dans la « safety lead-in phase » et ont ainsi reçu la triple association (encorafenib 300 mg par jour, binimetinib 45 mg deux fois par jour et cétuximab selon le RCP). Sur ces 30 patients, 29 étaient atteints d’un cancer porteur d’une mutation BRAFV600E. Une MSI-H, résultant d’anomalies de la réparation des mésappariements, a été identifiée chez un patient uniquement. Comme cela a déjà été annoncé, la triple association thérapeutique a été bien tolérée, ce qui a permis le démarrage de la phase randomisée de l’essai.

La partie randomisée de l’essai BEACON CRC a pour but d’évaluer l’efficacité de l’encorafenib, conjugué au cétuximab avec ou sans binimetinib et de comparer cette dernière à celle d’un traitement à base de cétuximab et d’irinotécan. Environ 615 patients seront randomisés selon un rapport 1:1:1 pour recevoir soit la triple association, soit la double association (encorafenib et cétuximab) soit le traitement de référence (à base d’irinotécan et cétuximab). Le critère d’évaluation principal de l’essai est la survie globale chez les patients recevant la triple association thérapeutique comparée à celle des patients du bras de référence. Les critères d’évaluation secondaires concernent l’efficacité de la double association comparée à celle du traitement de référence et l’efficacité de la triple association comparée à celle de la double association. Les autres critères d’évaluation secondaires sont la SSP, la RO, la durée de la réponse,la tolérabilité et la tolérance. Des données de qualité de vie seront également recueillies.. L’essai est en cours dans plus de 200 centres d’étude situés en Amérique du Nord et du Sud, en Europe et dans la région Asie-Pacifique. La périoded’inclusion des patients devrait se terminer en 2018.

À propos de l’encorafenib et du binimetinib

BRAF et MEK sont des protéines kinases majeures de la voie de signalisation MAPK (RAS-RAF-MEK-ERK). Les études montrent que cette voie régule plusieurs activités cellulaires clés comme la prolifération, la différenciation, la survie et l’angiogenèse. Une activation inappropriée des protéines de cette voie a été observée dans de nombreux cancers, notamment le mélanome et le cancer colorectal. L’encorafenib est une petite molécule inhibitrice de BRAF et le binimetinib une petite molécule inhibitrice de MEK à un stade avancé de leur développement. Tous deux ciblent des enzymes clés présents dans cette voie. L’encorafenib et le binimetinib font actuellement l’objet d’essais cliniques chez des patients atteints de cancer avancé, notamment les essais de phase 3 BEACON CRC et COLUMBUS.

En outre, l’Agence américaine des produits alimentaires et médicamenteux (Food and Drug Administration, FDA) examine actuellement les dossiers d’enregistrement pour soutenir l’utilisation de l’association encorafenib et binimetinib comme traitement chez les patients atteints d’un mélanome non résécable ou métastatique avec mutation BRAFV600E ou K. La FDA s’est fixée comme date limite de réponse le 30 juin 2018 pour les deux dossiers, selon le Prescription Drug User Fee Act (PDUFA). L’Agence européenne du médicament (European Medicines Agency, EMA), les Autorités de Santé Suisses (Swissmedic) et Australiennes (Therapeutic Goods Administration, TGA) étudient actuellement la demande d’autorisation de mise sur le marché (AMM) déposée par Pierre Fabre. Par ailleurs, les Autorités de Santé au Japon (Pharmaceutical and Medical Devices Agency, PMDA) ont d’ores et déjà accepté la demande d’autorisation de fabrication et de mise sur le marché déposée par Ono Pharmaceutical Co, Ltd.

L’encorafenib et le binimetinib en sont toujours au stade de développement et n’ont encore été approuvés dans aucun pays.

Pierre Fabre détient les droits exclusifs de commercialisation de l’encorafenib et du binimetinib en Europe, en Asie, en Amérique latine et en Australie. Le partenaire de développement de Pierre Fabre, Array BioPharma, détient les droits exclusifs aux États-Unis et au Canada, et a concédé à Ono Pharmaceutical les droits exclusifs de commercialiser les deux produits au Japon et en Corée du Sud. L’encorafenib et le binimetinib en sont toujours au stade de l’expérimentation et n’ont encore été homologués dans aucun pays.

Références

[1] Global Cancer Facts & Figures 3rd Edition. American Cancer Society. Consultable à l’adresse : https://www.cancer.org/content/dam/cancer-org/research/cancer-facts-and-statistics/global-cancer-facts-and-figures/global-cancer-facts-and-figures-3rd-edition.pdf. Consulté en juin 2018.

[2] Cancer Facts & Figures 2018. American Cancer Society. Consultable à l’adresse : https://www.cancer.org/content/dam/cancer-org/research/cancer-facts-and-statistics/annual-cancer-facts-and-figures/2018/cancer-facts-and-figures-2018.pdf. Consulté en juin 2018.

[3] Saridaki et al., PLoS One. 2013

[4] Loupakis et al., Br J Cancer. 2009

[5] Sorbye H et al., PLoS One. 2015

[6] Vecchione, et al., Cell. 2016

[7] Safaee Ardekani G, Jafarnejad SM, Tan L, et al. The prognostic value of BRAF mutation in colorectal cancer and melanoma: a systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2012;7(10):e47054.

[8] Kopetz et al., ASCO 2017

[9] De Roock et al., Lancet Oncol, 2010

[10] Ulivi et al., J Transl Med. 2012

[11] Peeters et al., ASCO 2014

[12] Saridaki et al., PLoS One. 2013

[13] Loupakis et al., Br J Cancer. 2009

[14] Seymour et al., Lancet Oncol, 2013 (annexe complémentaire)

[15] Corcoran et al., Cancer Discovery, 2018

Contacts

Pierre Fabre
Valérie Roucoules
+(33) 1 49 10 83 84
valerie.roucoules@pierre-fabre.com

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