Pierre Fabre et son partenaire Array BioPharma annoncent la publication de nouveaux résultats de survie globale avec encorafenib et binimetinib chez les patients atteints d’un mélanome avancé porteur d’une mutation BRAF

L’association de l’encorafenib et du binimetinib a permis d’obtenir une médiane de survie globale de 33,6 mois
Les résultats indiquent une utilisation limitée de l’immunothérapie après l’arrêt du traitement à l’étude et ce quelquesoit le groupe de traitement
– Les résultats de l’essai de phase 3 COLUMBUS ont été retenus pour le programme « Best of ASCO » –

CASTRES, France--()--Pierre Fabre et son partenaire Array BioPharma Inc. ont annoncé la publication de nouveaux résultats dans le cadre de l’essai de phase 3 COLUMBUS, consacré au mélanome avancé porteur d’une mutation BRAF. Les résultats révèlent une médiane de survie globale de 33,6 mois chez les patients traités par l’association encorafenib/binimetinib, contre seulement 16,9 mois pour les patients traités par vemurafenib en monothérapie. Cette association réduit le risque de décès comparativement au vemurafenib utilisé en monothérapie (rapport de risques (RR) de 0,61 [IC à 95 % : 0,47–0,79], p < 0,0001]. L’efficacité observée avec le vemurafenib dans le groupe témoin est également cohérente avec les données historiques et constitue un repère supplémentaire pour la validation de la population de patients et des résultats observés dans l’essai COLUMBUS.1,2 De plus, la Survie Globale à 2 ans avec l’association encorafenib et binimetinib était de 58%. Ces résultats ont été présentés à l’occasion du congrès annuel de l’American Society of Clinical Oncology (ASCO) qui se tient du 1er au 5 juin 2018 à Chicago, dans l’Illinois. Ils ont également été retenus pour figurer dans le programme « Best of ASCO ».

Plus important encore, la présentation indiquait un recours limité à l’immunothérapie après arrêt du traitement à l’étude ; une information qui corrobore les résultats d’autres essais pivots publiés sur les inhibiteurs BRAF et MEK dans le mélanome avancé porteur d’une mutation BRAF.1,3

« Ces données indiquent que, quel que soit le groupe de traitement, le recours ultérieur à des immunothérapies reste similaire, ce qui laisse penser que les traitements reçus après l’arrêt du traitement à l’étude n’ont vraisemblablement pas contribué aux résultats de survie globale que nous avons pu observer », souligne Reinhard Dummer, Professeur à l’université de Zurich, auteur principal et vice-président du service de dermatologie du centre hospitalier universitaire de Zurich, en Suisse. « Nous sommes ravis de présenter à l’ASCO ces résultats qui confirment les précédentes analyses de l’étude COLUMBUS et qui renforcent notre conviction selon laquelle l’association encorafenib/binimetinib pourrait se révéler être une nouvelle option thérapeutique prometteuse pour les patients souffrant d’un mélanome avancé porteur d’une mutation BRAF. »

Par ailleurs, les nouveaux résultats relatifs à la survie médiane sans progression(mSSP) des patients traités par l’association encorafenib/binimetinib restaient cohérents avec les données précédemment publiées, à savoir 14,9 mois contre 7,3 mois pour les patients traités par vemurafenib (RR = 0,51 [IC à 95 % 0,39–0,67] ; p < 0,0001).

Comme cela a déjà été rapporté, l’association encorafenib/binimetinib était généralement bien tolérée. Les événements indésirables de grade 3/4 observés chez plus de 5 % des patients ayant reçu l’association comprenaient une augmentation du taux de gamma-glutamyltransférase (GGT : (9 %), une augmentation du taux de créatine phosphokinase (CK) dans le sang (7 %) et de l’hypertension (6 %). Les événements indésirables d’intérêt particulier de tout grade (définis comme les toxicités couramment rapportées avec les traitements actuellement commercialisés associant un inhibiteur de BRAF et un inhibiteur deMEK) chez les patients ayant reçu l’association encorafenib/binimetinib comprenaient : une éruption cutanée (22 %), une rétinopathie séreuse avec décollement de l’épithélium pigmentaire rétinien (20 %), une fièvre (18 %) et une photosensibilité (5 %). Les résultats détaillés de tolérance pour la Partie 1 de l’essai COLUMBUS ont été pbliés dans The Lancet Oncology.

A propos du mélanome
Le mélanome métastatique est le type de cancer de la peau le plus grave et le plus mortel. Il est associé à de faibles taux de survie.4,5 Parmi les quelque 200 000 nouveaux cas de mélanome recensés chaque année dans le monde, environ la moitié sont porteurs de mutations BRAF, qui constituent une cible stratégique dans le traitement du mélanome métastatique.4,6,7,8

A propos de COLUMBUS
L’essai COLUMBUS (NCT01909453) est un essai de phase 3 en deux parties, international, randomisé et ouvert, destiné à évaluer l’efficacité et l’innocuité de l’association encorafenib/binimetinib par rapport à celles du vemurafenib et de l’encorafenib en monothérapie chez 921 patients atteints d’un mélanome localement avancé, non résécable ou métastatique avec mutation BRAFV600. Un traitement antérieur par immunothérapie était autorisé. Plus de 200 sites en Amérique du Nord, en Europe, en Amérique du Sud, en Afrique, en Asie et en Australie ont participé à l’essai. Les patients ont été répartis de façon aléatoire sur deux parties :

  • Dans la Partie 1, 577 patients ont été répartis selon un rapport de 1:1:1 pour recevoir de l’encorafenib 450 mg une fois par jour + du binimetinib 45 mg deux fois par jour (COMBO450) ; de l’encorafenib 300 mg une fois par jour (ENCO 300) ; ou du vemurafenib 960 mg deux fois par jour en monothérapie. La dose d’encorafenib dans le groupe recevant l’association est 50 % plus élevée que la dose maximale tolérée pour l’agent seul, fixée à 300 mg. Une dose plus élevée d’encorafenib était possible compte tenu de sa meilleure tolérance lorsqu’il est associé au binimetinib. Le critère d’évaluation principal de l’essai COLUMBUS était la comparaison de la survie médiane sans progression du groupe COMBO450 par rapport à celle du groupe vemurafenib. La mSSP est déterminée d’après l’examen de la tumeur (critères RECIST version 1.1) réalisé en aveugle par un comité de revue central indépendant. Les critères d’évaluation secondaires incluaient une comparaison de la mSSP du groupe COMBO450 par rapport à celle du groupe ENCO300 et une comparaison de la survie globale (SG) chez les patients du groupe COMBO450 et chez ceux du groupe vemurafenib. Les résultats pour la Partie 1 de l’essai COLUMBUS ont été récemment publiés dans The Lancet Oncology (en mars 2018 pour la version en ligne et en mai 2018 pour la version papier). Ils montraient que COMBO450 permet de plus que doubler la mSSP chez les patients atteints d’un mélanome avancé avec mutation BRAF, avec une mSSP de 14,9 mois comparativement à 7,3 mois avec le vemurafenib (RR de 0,54 [IC à 95 % 0,41-0,71], p < 0,0001). Pour ce qui est du critère secondaire comparant la mSSP entre la COMBO450 et ENCO300, la mSSP était de 9,6 mois avec ENCO300 (RR de 0,75 [IC à 95 % 0,56-1,00], p = 0,051].
  • Dans la Partie 2, 344 patients ont été répartis selon un rapport 3:1 pour recevoir de l’encorafenib 300 mg une fois par jour plus du binimetinib 45 mg deux fois par jour (COMBO300) ou ENCO300. La Partie 2 avait pour but de fournir des données supplémentaires afin d’évaluer la contribution du binimetinib dans l’association encorafenib/binimetinib.

Dans la mesure où le critère secondaire dans la Partie 1 de l’étude (comparaison de la mSSP des groupes COMBO450 et ENCO300), n’a pas permis de mettre en évidence une quelconque différence statistiquement significative, l’analyse de la SG définie par le protocole est descriptive.

A propos de l’encorafenib et du binimetinib
BRAF et MEK sont des protéines kinases majeures de la voie de signalisation MAPK (RAS-RAF-MEK-ERK). Les études montrent que cette voie régule plusieurs activités cellulaires clés comme la prolifération, la différenciation, la survie et l’angiogenèse. Une activation inappropriée des protéines de cette voie a été observée dans de nombreux cancers, notamment le mélanome et le cancer colorectal. L’encorafenib est une petite molécule inhibitrice de BRAF et le binimetinib une petite molécule inhibitrice de MEK à un stade avancé de leur développement. Tous deux ciblent des enzymes clés présents dans cette voie. L’encorafenib et le binimetinib font actuellement l’objet d’essais cliniques chez des patients atteints de cancer avancé, notamment les essais de phase 3 COLUMBUS et BEACON CCR.

Pierre Fabre détient les droits exclusifs de commercialisation de l’encorafenib et du binimetinib en Europe, en Asie, en Amérique latine et en Australie. Le partenaire de développement de Pierre Fabre, Array BioPharma, détient les droits exclusifs aux États-Unis et au Canada, et a concédé à Ono Pharmaceutical les droits exclusifs de commercialiser les deux produits au Japon et en Corée du Sud. L’encorafenib et le binimetinib en sont toujours au stade de développement et n’ont encore été approuvés dans aucun pays.

Pour en savoir plus sur Pierre Fabre, rendez-vous sur www.pierre-fabre.com.

Références
[1] Ascierto PA, et al. Lancet Oncol. 2016;17:1248-1260.
[2] Robert C, et al. European Journal of Cancer. 2015;51:S663-S664.
[3] Long GV, et al. Ann Oncol. 2017;28:1631-1639.
[4] Melanoma Skin Cancer. American Cancer Society. Consultable à l’adresse : https://www.cancer.org/cancer/melanoma-skin-cancer.html. Consulté en mai 2018.
[5] A Snapshot of Melanoma. National Cancer Institute. Consultable à l’adresse : https://seer.cancer.gov/statfacts/html/melan.html. Consulté en mai 2018.
[6] Globocan 2012: Estimated Cancer Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide in 2012. http://globocan.iarc.fr/Pages/fact_sheets_population.aspx. Consulté en mai 2018.
[7] Klein O, et al. Eur J Cancer, 2013.
[8] American Cancer Society. What Causes Melanoma Skin Cancer? 2016. https://www.cancer.org/cancer/melanoma-skin-cancer/causes-risks-prevention/what-causes.html. Consulté en mai 2018.

Contacts

Pierre Fabre
Valérie Roucoules, +(33) 1 49 10 83 84
valerie.roucoules@pierre-fabre.com

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