Chugai présente les résultats de deux études pivots de phase lll portant sur l'anticorps bispécifique HEMLIBRA® à la FMH 2018

TOKYO--()--Chugai Pharmaceutical Co., Ltd. (TOKYO : 4519) a annoncé aujourd'hui que les résultats complets de l'étude HAVEN 3 (NCT02847637) et de l'étude HAVEN 4 (NCT03020160) évaluant le traitement de l'hémophilie A HEMLIBRA® [nom générique : emicizumab (recombinaison génétique)] de Chugai, étaient actuellement présentés au Congrès mondial 2018 de la Fédération mondiale de l'hémophilie, organisé à Glasgow, en Écosse, du 20 au 24 mai. L'étude HAVEN 3 est menée chez des personnes souffrant d'hémophilie A sans inhibiteurs, tandis que l'étude HAVEN 4 est menée chez des personnes atteintes d'hémophilie A avec ou sans inhibiteurs. Les résultats de ces études seront présentés au congrès sous forme de résumés de dernière minute.

« Les résultats de l'étude HAVEN 3 démontrent que HEMLIBRA, qui a été créé grâce aux technologies brevetées de conception d'anticorps de Chugai, peut réduire le risque de saignement chez les personnes atteintes d'hémophilie A sans inhibiteurs. La comparaison intra-patients dans cette étude démontre également une réduction statistiquement significative du saignement par la prophylaxie HEMLIBRA par rapport à la thérapie du facteur VIII, qui constitue actuellement le traitement standard », a déclaré Tatsuro Kosaka, président et PDG de Chugai. « En outre, les données de HAVEN 4 indiquent qu'indépendamment de la présence d'inhibiteurs, l'administration de HEMLIBRA une fois toutes les quatre semaines peut réduire le risque de saignement chez les personnes atteintes d'hémophilie A, par rapport aux traitements existants. Nous travaillerons en étroite collaboration avec Roche afin d'obtenir dès que possible l'autorisation de HEMLIBRA pour le traitement de l'hémophilie A sans inhibiteurs. »

Étude HAVEN 3

Description de l'étude

L'étude HAVEN 3 est une étude randomisée, multicentrique, ouverte, de phase III qui évalue l'efficacité, l'innocuité et la pharmacocinétique de la prophylaxie HEMLIBRA sous forme d'injection sous-cutanée une fois par semaine et une fois toutes les deux semaines. L'étude a recruté 152 patients atteints d'hémophilie A, âgés de 12 ans ou plus, sans inhibiteurs au facteur VIII, qui avaient été précédemment traités par une thérapie de facteur VIII épisodique ou prophylactique.

  • Critère d’évaluation primaire : nombre de saignements traités dans le temps avec la prophylaxie HEMLIBRA (Bras A et Bras B) versus sans prophylaxie (Bras C).
  • Critères d’évaluation secondaires : tous les taux de saignement, le taux de saignement spontané traité, le taux de saignement des articulations traité, le taux de saignement cible des articulations traité, la qualité de vie liée à l'état de santé (health-related quality of life, HRQoL) / l'état de santé avec la prophylaxie HEMLIBRA (Bras A et Bras B) versus sans prophylaxie (Bras C) ; la comparaison intra-patients du taux de saignement et de l'innocuité par rapport à leur thérapie prophylactique précédente de facteur VIII (Bras D) ; et l'innocuité, etc.

Conception de l’étude    n=152

  • Les patients traités précédemment avec une thérapie de facteur VIII épisodique ont été randomisés dans un ratio de 2:2:1 au Bras A, B ou C
         

Bras A

(n=36)

  Ont reçu la prophylaxie HEMLIBRA à 3 mg/kg sous forme d'injection sous-cutanée hebdomadaire pendant 4 semaines, suivie d'une injection sous-cutanée hebdomadaire de 1,5 mg/kg
Bras B

(n=35)

Ont reçu la prophylaxie HEMLIBRA à 3 mg/kg sous forme d'injection sous-cutanée hebdomadaire pendant 4 semaines, suivie d'une injection sous-cutanée une fois toutes les deux semaines de 3 mg/kg
Bras C

(n=18)

  Aucun bras de contrôle de prophylaxie
 
  • Les patients traités précédemment par un prophylactique du facteur VIII ont été recrutés dans le :
         
Bras D

(n=63)

  Ont reçu la prophylaxie HEMLIBRA à 3 mg/kg sous forme d'injection sous-cutanée hebdomadaire pendant 4 semaines, suivie d'une injection sous-cutanée hebdomadaire de 1,5 mg/kg
 

Le traitement épisodique de saignements spontanés par une thérapie de facteur VIII était autorisé par protocole.

Synthèse des résultats

  • HEMLIBRA a permis d'atteindre une réduction statistiquement significative des saignements traités (test de Wald, p <0,0001) respectivement de 96 % avec une prophylaxie HEMLIBRA hebdomadaire (Bras A) et de 97 % (p <0,0001) avec une prophylaxie une fois toutes les deux semaines, par rapport à un bras de contrôle sans prophylaxie (Bras C).
       

 [critères d'évaluation secondaires majeurs et taux de réduction ( %)]  (test de Wald)

    Bras A   Bras B
Tous les saignements 95 %

(p <0,0001)

94 %

(p <0,0001)

Saignements spontanés traités 94 %

(p <0,0001)

98 %

(p <0,0001)

Saignements articulaires traités 96 %

(p <0,0001)

97 %

(p <0,0001)

Saignements articulaires cibles traités   95 %

(p <0,0001)

  95 %

(p <0,0001)

  • 55,6 % (IC à 95 % : 38,1, 72,1) des patients ayant reçu une prophylaxie HEMLIBRA hebdomadaire (Bras A) n'ont présenté aucun saignements traités, contre 60 % (IC à 95 % : 42,1, 76,1) pour les patients ayant reçu une prophylaxie HEMLIBRA une fois toutes les deux semaines (Bras B), et 0 % (IC à 95 % : 0,0, 18,5) pour ceux n'ayant reçu aucun traitement de prophylaxie (Bras C).
  • Une comparaison intra-patients (n=48) chez des patients ayant précédemment été traités avec une prophylaxie de facteur VIII avant l'étude (Bras D) et ayant participé à l'étude non interventionnelle (ENI) précédente a démontré une réduction de 68 % (RR=0,32, p <0,0001) des saignements traités avec une prophylaxie HEMLIBRA hebdomadaire.
  • Les évènements indésirables (EI) survenant chez 5 % ou plus des patients traités par HEMLIBRA étaient des réactions au point d’injection, des douleurs articulaires (arthralgie), des symptômes de rhume (nasopharyngite), des maux de tête, une infection des voies respiratoires supérieures et la grippe.
  • Aucun événement indésirable (EI) grave ou inattendu relatif à HEMLIBRA n'a été observé, et les EI les plus courants ont coïncidé avec les profils d’innocuité connus du médicament.

Étude HAVEN 4

Description de l'étude

L'étude HAVEN 4 est une étude à un seul bras, multicentrique, ouverte, de phase III évaluant l'efficacité, l'innocuité et la pharmacocinétique d'une administration sous-cutanée de HEMLIBRA toutes les quatre semaines. L'étude a recruté 48 patients (âgés de 12 ans ou plus) atteints d'hémophilie A avec ou sans inhibiteurs au facteur VIII et qui avaient été traités précédemment par le facteur VIII à la demande ou prophylactique ou par des agents de contournement, selon leur statut d'inhibiteur.

  • Critère d'évaluation primaire : taux de saignement traité avec prophylaxie HEMLIBRA
  • Critères d’évaluation secondaires : tous les taux de saignement, le taux de saignement spontané traité, le taux de saignement des articulations traité, le taux de saignement cible des articulations traité, la qualité de vie liée à l'état de santé (health-related quality of life, HRQoL) / l'état de santé, et l'innocuité, etc.

Conception de l’étude    n=48

Les patients avec ou sans inhibiteurs au facteur VIII précédemment traités par le facteur VIII à la demande ou prophylactique ou par des agents de contournement ont été recrutés dans deux cohortes. L'étude s'est déroulée en deux étapes ;

         
Cohorte   Objectif   Schéma thérapeutique
Cohorte de pré-inclusion pharmacocinétique (PK)

(n=7)

Évaluer la pharmacocinétique Ont reçu une prophylaxie HEMLIBRA à 6 mg/kg une fois toutes les 4 semaines
Cohorte d'expansion

(n=41)

  Évaluer l'efficacité et la sécurité d'emploi   Ont reçu une prophylaxie HEMLIBRA à 3 mg/kg une fois par semaine pendant 4 semaines, suivie de 6 mg/kg une fois toutes les 4 semaines
 

Tous les patients de la cohorte de pré-inclusion PK (n=7) ont été précédemment traités par un traitement à la demande, puis ont reçu la prophylaxie HEMLIBRA dans le cadre de l'étude. L'évaluation de la pharmacocinétique a été effectuée après que les sept patients aient été surveillés dans la cohorte de pré-inclusion PK au moins six semaines après l'initiation de l'administration de HEMLIBRA, et suivie d'une étude de cohorte d'expansion. Le traitement épisodique de saignements spontanés par une thérapie de facteur VIII était autorisé par protocole.

Synthèse des résultats

  • Les patients ayant reçu une prophylaxie HEMLIBRA dans la cohorte d'expansion ont présenté un taux de saignement annualisé (TSA) médian concernant tous les saignements traités de 0,0 (IQR : 0,0 ; 2,1).
  • 56,1 % (IC à 95 % : 39,7, 71,5) des patients de la cohorte d'expansion n'ont souffert d'aucuns saignements traités, et 90,2% (IC à 95 % : 76,9, 97,3) des patients ont présenté un total inférieur ou égal à trois saignements traités.
 

 

   

[critères d'évaluation secondaires majeurs et taux de réussite (%) à zéro saignement]

  Tous les saignements :   29,3 % (IC à 95 % : 16,1, 45,5)
Saignements spontanés traités : 82,9 % (IC à 95 % : 67,9, 92,8)
Saignements articulaires traités : 70,7 % (IC à 95 % : 54,5, 83,9)
Saignements articulaires cibles traités : 85,4 % (IC à 95 % : 70,8, 94,4)
  • Les résultats de l'étude HAVEN 4 sont cohérents avec les résultats obtenus dans le cadre d'autres études de phase III sur HEMLIBRA. Ces données montrant que la prophylaxie HEMLIBRA une fois toutes les 4 semaines peut offrir un contrôle des saignements cliniquement significatif chez les patients atteints d'hémophilie A avec ou sans inhibiteurs au facteur VIII.
  • Aucun événement indésirable (EI) grave ou inattendu relatif à HEMLIBRA n'a été observé, et les EI les plus courants ont coïncidé avec les études précédentes.
  • Les réactions au point d’injection ont été les EI les plus courants, avec une occurrence chez neuf personnes.
 

Synthèse des résultats de l'étude HAVEN 3 (NCT02847637) présentée à la FMH

Description de l'étude   Étude randomisée, multicentrique, ouverte, de phase III qui évalue l'efficacité, l'innocuité et la pharmacocinétique de la prophylaxie HEMLIBRA sous forme d'injection sous-cutanée une fois par semaine et une fois toutes les deux semaines.
Patients

Patients atteints d'hémophilie A, âgés de 12 ans ou plus, sans inhibiteurs au facteur VIII, qui avaient été précédemment traités par une thérapie de facteur VIII épisodique ou prophylactique.

  N=152
Critère d’évaluation primaire Nombre de saignements traités dans le temps avec la prophylaxie HEMLIBRA (Bras A et Bras B) versus sans prophylaxie (Bras C)
Groupe d'étude   Aucune prophylaxie

(Bras C ; n=18)

  Prophylaxie HEMLIBRA une fois par semaine

(Bras A ; n=36)

  Prophylaxie HEMLIBRA une fois toutes les 2 semaines

(Bras B ; n=35)

Saignements traités (critère d'évaluation primaire)
Période d'efficacité moyenne, en semaines

(min–max)

24,0

(14,4–25,0)

  29,6

(17,3–49,6)

  31,3

(7,3–50,6)

TSA basé sur modèle (IC à 95 %)* 38,2

(22,9 ; 63,8)

1,5

(0,9 ; 2,5)

1,3

(0,8 ; 2,3)

% de réduction vs Bras C

(RR, test de Wald ; valeur p)

S/O Réduction de 96 %

(0,04, p <0,0001)

Réduction de 97 %

(0,03, p <0,0001)

TSA médian

(écart interquartile ; IQR)

40,4

(25,3 ; 56,7)

0,0

(0,0 ; 2,5)

0,0

(0,0 ; 1,9)

% de patients sans aucun saignement

(IC à 95 %)

0,0

(0,0 ; 18,5)

55,6

(38,1 ; 72,1)

60

(42,1 ; 76,1)

% de patients présentant zéro à trois saignements

(IC à 95 %)

  5,6

(0,1 ; 27,3)

  91,7

(77,5 ; 98,2)

  94,3

(80,8 ; 99,3)

 
Comparaison intra-patients des TSA de saignements traités

(Patients du Bras D qui ont participé à l'étude ENI, n=48 ; critère d'évaluation secondaire)

Groupe d'étude   Prophylaxie de facteur VIII précédente

(Bras C ; n=48)

  Prophylaxie HEMLIBRA une fois par semaine

(Bras D ; n=48)

Période d'efficacité moyenne, en semaines

(min–max)

30,1

(5,0–45,1)

33,7

(20,1–48,6)

TSA basé sur modèle*

(IC à 95 %)

4,8

(3,2 ; 7,1)

1,5

(1,0 ; 2,3)

% de réduction vs facteur VIII ENI

(RR, valeur p)

Réduction de 68 %

(0,32, p <0,0001)

TSA médian (IQR) 1,8

(0,0 ; 7,6)

0,0

(0,0 ; 2,1)

% de patients sans aucun saignement 39,6

(25,8 ; 54,7)

54,2

(39,2 ; 68,6)

% de patients présentant zéro à trois saignements   72,9

(58,2 ; 84,7)

  91,7

(80,0 ; 97,7)

*Modèle de régression binomiale négative

 

Synthèse des résultats de l'étude HAVEN 4 (NCT03020160) présentée à la FMH

Description de l'étude   Étude à un seul bras, multicentrique, ouverte, de phase III évaluant l'efficacité, l'innocuité et la pharmacocinétique d'une administration sous-cutanée de HEMLIBRA toutes les quatre semaines.
Patients

Patients âgés de 12 ans ou plus atteints d'hémophilie A avec ou sans inhibiteurs au facteur VIII, et qui ont été traités précédemment par le facteur VIII à la demande ou prophylactique ou par des agents de contournement, selon leur statut d'inhibiteur.
N=48

Critère d’évaluation primaire taux de saignement traité avec prophylaxie HEMLIBRA
Groupe d'étude   Prophylaxie HEMLIBRA (total n=48 : n=41 inclus dans des analyses d'efficacité)
Saignements traités (critère d'évaluation primaire)
TSA, basé sur modèle

(IC à 95 %)

2,4

(1,4 ; 4,3)

TSA médian,

calculé

(IQR)

0,0

(0,0 ; 2,1)

% de patients sans aucun saignement

(IC à 95 %)

56,1

(39,7 ; 71,5)

% de patients présentant zéro à trois saignements

(IC à 95 %)

  90,2

(76,9 ; 97,3)

 

À propos de Chugai

Chugai Pharmaceutical, l’une des principales sociétés pharmaceutiques axées sur la recherche, au Japon, est experte dans les produits biotechnologiques. Basée à Tokyo, Chugai est spécialisée dans les médicaments sur ordonnance, et est cotée à la première section de la Bourse de Tokyo. En tant que membre important du groupe Roche, la société Chugai est activement impliquée dans des activités de R&D au Japon et à l’étranger. Chugai se consacre tout particulièrement à la mise au point de produits novateurs pouvant répondre à des besoins médicaux non satisfaits, en se concentrant principalement sur le domaine de l’oncologie.
Au Japon, les installations de recherche de Chugai basées à Gotemba et à Kamakura se sont associées afin de développer de nouveaux produits pharmaceutiques, et les laboratoires d’Ukima effectuent actuellement des recherches dans le domaine du développement technologique à des fins de production industrielle. À l’étranger, la société Chugai Pharmabody Research, basée à Singapour, est engagée dans la recherche axée sur la génération de nouveaux médicaments anticorps utilisant les technologies innovantes et brevetées d’ingénierie des anticorps, de Chugai. Chugai Pharma USA et Chugai Pharma Europe sont engagées dans des activités de développement clinique aux États-Unis et en Europe.
En 2016, le montant total du revenu consolidé de Chugai a atteint 491,8 milliards de yens, pour un bénéfice d’exploitation de 80,6 milliards de yens (selon la base fondamentale IFRS).
Des informations supplémentaires sont disponibles sur Internet, à l’adresse http ://www.chugai-pharm.co.jp/english.

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