Chugai stellt Ergebnisse von zwei Pivotstudien der Phase III zu dem bispezifischen Antikörper HEMLIBRA® am WFH-Kongress 2018 vor

TOKIO--()--Die Chugai Pharmaceutical Co., Ltd. (TOKYO:4519) hat heute bekannt gegeben, dass die vollständigen Ergebnisse der Studien HAVEN 3 (NCT02847637) und HAVEN 4 (NCT03020160) zu dem für die Behandlung von Hämophilie A eingesetzten Wirkstoff HEMLIBRA® von Chugai [generischer Name: Emicizumab (genetische Rekombination)] am Weltkongress 2018 der World Federation of Hemophilia vorgestellt werden, der vom 20. bis 24. Mai in der schottischen Stadt Glasgow stattfindet. Die Studie HAVEN 3 befasst sich mit Patienten mit Hämophilie A ohne Inhibitoren, während in HAVEN 4 Patienten mit Hämophilie A mit oder ohne Inhibitoren aufgenommen wurden. Die Ergebnisse beider Studien werden als brandaktuelle Abstracts vorgestellt.

„Die Ergebnisse der Studie HAVEN 3 beweisen, dass der mit den unternehmenseigenen Technologien von Chugai für Antikörper-Engineering hergestellte Wirkstoff HEMLIBRA das Blutungsrisiko von Hämophilie-A-Patienten ohne Inhibitoren senken kann. Der intraindividuelle Vergleich in dieser Studie weist auch auf eine statistisch signifikante Reduktion von Blutungen durch Prophylaxe mit HEMLIBRA im Vergleich zur derzeitigen Standardbehandlung mit Faktor-VIII-Therapie hin“, so Tatsuro Kosaka, der Präsident und CEO von Chugai. „Außerdem deuten die Daten aus HAVEN 4 darauf hin, dass eine Verabreichung von HEMLIBRA alle vier Wochen ungeachtet des Vorhandenseins von Inhibitoren das Blutungsrisiko von Patienten mit Hämophilie A gegenüber bestehenden Behandlungsmethoden senken kann. Wir werden eng mit Roche zusammenarbeiten, um die Zulassung für HEMLIBRA zur Behandlung von Hämophilie A ohne Inhibitoren so rasch wie möglich zu erhalten.“

Studie HAVEN 3

Studienbeschreibung

Die Studie HAVEN 3 ist eine randomisierte, multizentrische Open-Label-Studie der Phase III, in deren Rahmen die Wirksamkeit, Sicherheit und Pharmakokinetik einer einmal wöchentlich bzw. einmal alle zwei Wochen subkutan injizierten HEMLIBRA-Prophylaxe untersucht wird. An der Studie nahmen 152 mindestens zwölf Jahre alte Patienten mit Hämophilie A ohne Inhibitoren gegen Faktor VIII teil, die bereits zuvor episodisch oder prophylaktisch mit einer Faktor-VIII-Therapie behandelt worden waren.

  • Primärer Endpunkt: Anzahl behandelter Blutungen im Zeitverlauf bei HEMLIBRA-Prophylaxe (Arm A und Arm B) im Vergleich zu keiner Prophylaxe (Arm C).
  • Sekundäre Endpunkte: allgemeine Blutungsfrequenz, Frequenz behandelter Spontanblutungen, Frequenz behandelter Gelenkblutungen, Frequenz behandelter Blutungen im Zielgelenk, gesundheitsbezogene Lebensqualität (HRQoL) bzw. Gesundheitszustand bei HEMLIBRA-Prophylaxe (Arm A und Arm B) im Vergleich zu keiner Prophylaxe (Arm C); intraindividueller Vergleich von Blutungsfrequenz und Sicherheit mit vorheriger prophylaktischer Faktor-VIII-Therapie (Arm D); Sicherheit usw.

Studiendesign n = 152

  • Patienten, die zuvor mit einer episodischen Faktor-VIII-Therapie behandelt worden waren, wurden im Verhältnis von 2:2:1 randomisiert und in Arm A, B oder C eingeteilt.
         

Arm A

(n = 36)

  Subkutane Injektion der HEMLIBRA-Prophylaxe zu 3 mg/kg einmal wöchentlich über 4 Wochen, danach einmal wöchentlich eine subkutane Injektion zu 1,5 mg/kg
Arm B

(n = 35)

Subkutane Injektion der HEMLIBRA-Prophylaxe zu 3 mg/kg einmal wöchentlich über 4 Wochen, danach einmal alle zwei Wochen eine subkutane Injektion zu 3 mg/kg
Arm C

(n = 18)

  Kontrollarm ohne Prophylaxe
 
  • Patienten, die zuvor mit einer Faktor-VIII-Prophylaxe behandelt worden waren, wurden in den folgenden Arm aufgenommen:
         
Arm D

(n = 63)

  Subkutane Injektion der HEMLIBRA-Prophylaxe zu 3 mg/kg einmal wöchentlich über 4 Wochen, danach einmal wöchentlich eine subkutane Injektion zu 1,5 mg/kg
 

Eine episodische Behandlung von Durchbruchblutungen mit Faktor-VIII-Therapie war gemäß Prüfplan zulässig.

Zusammenfassung der Ergebnisse

  • Mit HEMLIBRA wurde eine statistisch signifikante Reduktion der behandelten Blutungen um 96 % (Wald-Test, p < 0,0001) bei einmal wöchentlicher Prophylaxe mit HEMLIBRA (Arm A) bzw. um 97 % (p < 0,0001) bei Prophylaxe alle zwei Wochen gegenüber dem Kontrollarm ohne Prophylaxe (Arm C) erreicht.
       

 [Wichtige sekundäre Endpunkte und Reduktionsrate (%)]  (Wald-Test)

    Arm A   Arm B
Alle Blutungen 95 %

(p < 0,0001)

94 %

(p < 0,0001)

Behandelte Spontanblutungen 94 %

(p < 0,0001)

98 %

(p < 0,0001)

Behandelte Gelenkblutungen 96 %

(p < 0,0001)

97 %

(p < 0,0001)

Behandelte Zielgelenkblutungen   95 %

(p < 0,0001)

  95 %

(p < 0,0001)

  • 55,6 % (95%-KI: 38,1–72,1) der Patienten unter einmal wöchentlicher Prophylaxe mit HEMLIBRA (Arm A) wiesen keine behandelten Blutungen auf. Gleiches gilt für 60 % (95%-KI: 42,1–76,1) der Patienten unter Prophylaxe mit HEMLIBRA alle zwei Wochen (Arm B). Im Vergleich dazu waren es 0 % (95%-KI: 0,0–18,5) bei jenen, die keiner prophylaktischen Behandlung unterzogen wurden (Arm C).
  • Ein intraindividueller Vergleich (n = 48) unter Patienten, die vor der Studie mit Faktor-VIII-Prophylaxe behandelt worden waren (Arm D) und an der vorhergehenden nicht interventionellen Studie (NIS) teilgenommen hatten, ergab eine Reduktion der behandelten Blutungen um 68 % (RR = 0,32; p < 0,0001) bei einmal wöchentlicher Prophylaxe mit HEMLIBRA.
  • Unerwünschte Ereignisse (UE), die bei mind. 5 % der mit HEMLIBRA behandelten Patienten auftraten, waren Reaktionen an der Injektionsstelle, Gelenkschmerzen (Arthralgie), Erkältungssymptome (Nasopharyngitis), Kopfschmerzen, Infektion der oberen Atemwege und Grippe.
  • Es gab keine unerwarteten oder ernsten unerwünschten Ereignisse (UE) im Zusammenhang mit HEMLIBRA, und die häufigsten UE-Profile schienen im Einklang mit dem bekannten Sicherheitsprofil des Arzneimittels zu stehen.

Studie HAVEN 4

Studienbeschreibung

Die Studie HAVEN 4 ist eine einarmige, multizentrische Open-Label-Studie der Phase III, in deren Rahmen die Wirksamkeit, Sicherheit und Pharmakokinetik bei einer subkutanen Verabreichung von HEMLIBRA bei einer Dosierung alle vier Wochen ausgewertet wurde. Die Studie umfasste 48 Patienten (mind. 12 Jahre alt) mit Hämophilie A und mit oder ohne Inhibitoren für Faktor VIII, die je nach Inhibitor-Status bereits früher eine Bedarfs- oder eine prophylaktische Behandlung mit Faktor VIII oder Bypassing-Wirkstoffen erhalten hatten.

  • Primärer Endpunkt: Frequenz behandelter Blutungen mit HEMLIBRA-Prophylaxe
  • Sekundäre Endpunkte: allgemeine Blutungsfrequenz, Frequenz behandelter Spontanblutungen, Frequenz behandelter Gelenkblutungen, Frequenz behandelter Blutungen im Zielgelenk, gesundheitsbezogene Lebensqualität (HRQoL) bzw. Gesundheitszustand und Sicherheit usw.

Studiendesign n = 48

Patienten mit oder ohne Inhibitoren für Faktor VIII, die bereits zuvor eine Bedarfs- oder eine prophylaktische Behandlung mit Faktor VIII oder mit Bypassing-Wirkstoffen erhalten hatten, wurden in zwei Gruppen aufgenommen. Die Studie wurde wie folgt in zwei Stufen durchgeführt:

         
Gruppe   Ziel   Behandlungsschema
Gruppe für pharmakokinetische Einleitungsphase

(n = 7)

Bewertung der Pharmakokinetik (PK) Verabreichung der HEMLIBRA-Prophylaxe zu 6 mg/kg alle vier Wochen
Expansionsgruppe

(n = 41)

  Bewertung von Wirksamkeit und Sicherheit   Verabreichung der HEMLIBRA-Prophylaxe zu 3 mg/kg einmal wöchentlich über 4 Wochen, danach 6 mg/kg alle 4 Wochen
 

Alle Patienten in der Gruppe für die PK-Einleitungsphase (n = 7) hatten zuvor bereits eine Bedarfsbehandlung erhalten und bekamen im Rahmen der Studie dann die HEMLIBRA-Prophylaxe. Die Bewertung der Pharmakokinetik erfolgte nach Überwachung aller sieben Patienten der Gruppe für die PK-Einleitungsphase während mindestens sechs Wochen nach Beginn der Verabreichung von HEMLIBRA, bevor eine Studie mit der Expansionsgruppe durchgeführt wurde. Eine episodische Behandlung von Durchbruchblutungen mit Faktor-VIII-Therapie war gemäß Prüfplan zulässig.

Zusammenfassung der Ergebnisse

  • Patienten unter HEMLIBRA-Prophylaxe in der Expansionsgruppe wiesen eine mittlere annualisierte Blutungsrate (ABR) für behandelte Blutungen von 0,0 (IQR: 0,0–2,1) auf.
  • 56,1 % (95%-KI: 39,7–71,5) der Patienten in der Expansionsgruppe erreichten null behandelte Blutungen, und 90,2 % (95%-KI: 76,9–97,3) der Patienten verzeichneten höchstens drei behandelte Blutungen.
 

 

   

[Wichtige sekundäre Endpunkte und Rate des Erreichens von null Blutungen (%)]

  Alle Blutungen:   29,3 % (95%-KI: 16,1–45,5)
Behandelte Spontanblutungen: 82,9 % (95%-KI: 67,9–92,8)
Behandelte Gelenkblutungen: 70,7 % (95%-KI: 54,5–83,9)
Behandelte Zielgelenkblutungen: 85,4 % (95%-KI: 70,8–94,4)
  • Die Ergebnisse der Studie HAVEN 4 stimmen mit den Ergebnissen aus anderen Studien der Phase III zu HEMLIBRA überein. Diese Daten weisen nach, dass mit einer Prophylaxe mit HEMLIBRA alle 4 Wochen eine klinisch bedeutsame Kontrolle von Blutungen bei Patienten mit Hämophilie A und mit oder ohne Faktor-VIII-Inhibitoren erreicht werden kann.
  • Es gab keine unerwarteten oder ernsten unerwünschten Ereignisse (UE) im Zusammenhang mit HEMLIBRA, und die häufigsten UE stimmten mit früheren Studien überein.
  • Eine Reaktion an der Injektionsstelle war das häufigste UE und trat bei neun Personen auf.
 

Zusammenfassung der Ergebnisse der Studie HAVEN 3 (NCT02847637), die am WFH-Kongress vorgestellt werden

Studienbeschreibung   Eine randomisierte, multizentrische Open-Label-Studie der Phase III, in deren Rahmen die Wirksamkeit, Sicherheit und Pharmakokinetik einer einmal wöchentlich bzw. einmal alle zwei Wochen subkutan injizierten HEMLIBRA-Prophylaxe untersucht wird.
Patienten

Mindestens 12 Jahre alte Patienten mit Hämophilie A ohne Inhibitoren gegen Faktor VIII, die bereits zuvor episodisch oder prophylaktisch mit einer Faktor-VIII-Therapie behandelt worden waren.

  N = 152
Primärer Endpunkt Anzahl behandelter Blutungen im Zeitverlauf bei HEMLIBRA-Prophylaxe (Arm A und Arm B) im Vergleich zu keiner Prophylaxe (Arm C)
Studiengruppe   Keine Prophylaxe

(Arm C; n = 18)

  HEMLIBRA-Prophylaxe einmal pro Woche

(Arm A; n = 36)

  HEMLIBRA-Prophylaxe alle 2 Wochen

(Arm B; n = 35)

Behandelte Blutungen (primärer Endpunkt)
Mittlere Wirksamkeitsperiode in Wochen

(min.–max.)

24,0

(14,4–25,0)

  29,6

(17,3–49,6)

  31,3

(7,3–50,6)

Modellbasierte ABR (95%-KI)* 38,2

(22,9–63,8)

1,5

(0,9–2,5)

1,3

(0,8–2,3)

Reduktion in % ggü. Arm C

(RR, Wald-Test; p-Wert)

k. A. Reduktion um 96 %

(0,04; p < 0,0001)

Reduktion um 97 %

(0,03; p < 0,0001)

Mittlere ABR

(Interquartilsabstand; IQR)

40,4

(25,3–56,7)

0,0

(0,0–2,5)

0,0

(0,0–1,9)

% Patienten mit keinerlei Blutungen

(95%-KI)

0,0

(0,0–18,5)

55,6

(38,1–72,1)

60

(42,1–76,1)

% Patienten mit max. drei Blutungen

(95%-KI)

  5,6

(0,1–27,3)

  91,7

(77,5–98,2)

  94,3

(80,8–99,3)

 
ABR behandelter Blutungen im intraindividuellen Vergleich

(Patienten in Arm D mit Teilnahme an NIS, n = 48; sekundärer Endpunkt)

Studiengruppe   Vorherige Faktor-VIII-Prophylaxe

(Arm C; n = 48)

  HEMLIBRA-Prophylaxe einmal pro Woche

(Arm D; n = 48)

Mittlere Wirksamkeitsperiode in Wochen

(min.–max.)

30,1

(5,0–45,1)

33,7

(20,1–48,6)

Modellbasierte ABR*

(95%-KI)

4,8

(3,2–7,1)

1,5

(1,0–2,3)

Reduktion in % ggü. Faktor VIII in NIS

(RR; p-Wert)

Reduktion um 68 %

(0,32; p < 0,0001)

Mittlere ABR (IQR) 1,8

(0,0–7,6)

0,0

(0,0–2,1]

% Patienten mit keinerlei Blutungen 39,6

(25,8–54,7)

54,2

(39,2–68,6)

% Patienten mit max. drei Blutungen   72,9

(58,2–84,7)

  91,7

(80,0–97,7)

*Negatives binomiales Regressionsmodell

 

Zusammenfassung der Ergebnisse der Studie HAVEN 4 (NCT03020160), die am WFH-Kongress vorgestellt werden

Studienbeschreibung   Eine einarmige, multizentrische Open-Label-Studie der Phase III, in deren Rahmen die Wirksamkeit, Sicherheit und Pharmakokinetik bei einer subkutanen Verabreichung von HEMLIBRA bei einer Dosierung alle vier Wochen ausgewertet wurde.
Patienten

Mindestens 12 Jahre alte Patienten mit Hämophilie A und mit oder ohne Inhibitoren für Faktor VIII, die je nach Inhibitor-Status bereits früher eine Bedarfs- oder eine prophylaktische Behandlung mit Faktor VIII oder Bypassing-Wirkstoffen erhalten hatten.
N = 48

Primärer Endpunkt Blutungsfrequenz mit HEMLIBRA-Prophylaxe
Studiengruppe   HEMLIBRA-Prophylaxe (n = 48 insgesamt; n = 41 aufgenommen in Wirksamkeitsanalysen)
Behandelte Blutungen (primärer Endpunkt)
ABR, modellbasiert

(95%-KI)

2,4

(1,4–4,3)

Mittlere ABR,

berechnet

(IQR)

0,0

(0,0–2,1)

% Patienten mit keinerlei Blutungen

(95%-KI)

56,1

(39,7–71,5)

% Patienten mit max. drei Blutungen

(95%-KI)

  90,2

(76,9–97,3)

 

Über Chugai

Chugai Pharmaceutical ist eines der führenden forschungsorientierten Pharmaunternehmen in Japan mit Schwerpunkt auf biotechnologischen Produkten. Chugai mit Sitz in Tokio ist auf verschreibungspflichtige Arzneimittel spezialisiert und im ersten Abschnitt der Tokioter Börse notiert. Als wichtiges Mitglied des Roche-Konzerns ist Chugai aktiv an Forschungs- und Entwicklungsaktivitäten in Japan und im Ausland beteiligt. Chugai arbeitet insbesondere an der Entwicklung innovativer Produkte für Bereiche mit nicht gedecktem medizinischem Bedarf und konzentriert sich dabei vor allem auf den Bereich der Onkologie.
In Japan arbeiten die Forschungseinrichtungen von Chugai in Gotemba und Kamakura gemeinschaftlich an der Entwicklung neuer Arzneimittel, und in Laboratorien in Ukima werden Forschungsarbeiten zur Entwicklung von Technologien für die industrielle Produktion durchgeführt. Außerhalb Japans ist Chugai Pharmabody Research in Singapur mit Forschungsarbeiten zur Herstellung neuartiger Antikörpermedikamente mittels der innovativen unternehmenseigenen Technologien von Chugai für Antikörper-Engineering beschäftigt. Chugai Pharma USA und Chugai Pharma Europe beschäftigen sich mit der klinischen Entwicklung in den USA bzw. in Europa.
Der Konzernumsatz von Chugai im Jahr 2016 betrug insgesamt 491,8 Milliarden Yen bei einem Betriebsgewinn von 80,6 Milliarden Yen (IFRS-Core-Basis).
Weitere Informationen finden Sie im Internet unter https://www.chugai-pharm.co.jp/english.

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