bluebird bio gibt im New England Journal of Medicine veröffentlichte Zwischendaten aus zwei klinischen Studien der Phase I/II zur LentiGlobinTM-Gentherapie bei Patienten mit transfusionsabhängiger β-Thalassämie bekannt

– Die Mehrzahl (12/13) der Patienten mit Nicht-β00-Genotyp war 27 Monate (Median) nach Behandlung mit LentiGlobin transfusionsfrei –

CAMBRIDGE, Mass.--()--bluebird bio, Inc. (Nasdaq: BLUE) gab heute die im New England Journal of Medicine (NEJM) veröffentlichten Zwischendaten aus zwei separaten zweijährigen klinischen Studien bekannt, die untersuchen, ob die LentiGlobin™-Gentherapie das Potenzial birgt, chronische Bluttransfusionen bei Patienten mit transfusionsabhängiger β-Thalassämie (TDT) zu eliminieren oder zu reduzieren. Beide Studien, Northstar (HGB-204), die vor Kurzem abgeschlossen wurde, und HGB-205, die zurzeit noch läuft, beurteilen die Sicherheit und Wirksamkeit der einmaligen Gabe der LentiGlobin-Gentherapie. Die Zwischenergebnisse zeigen, dass die Mehrzahl der 22 Patienten in den Phase-I/II-Studien, die mindestens zwei Jahre lang nachbeobachtet wurden, transfusionsfrei geblieben sind.

Zudem geht aus den Zwischenergebnissen hervor, dass bis auf einen Patienten alle Patienten mit Nicht-β00-Genotyp (12 von 13 Patienten) keine regelmäßigen Erythrozytentransfusionen mehr erhalten, wobei die mediane Zeit seit der letzten Transfusion 27 Monate beträgt. Bei den neun Patienten mit einem β00-Genotyp oder ähnlicher Krankheitsschwere ging das Transfusionsvolumen um 73 Prozent zurück und die Erythrozytentransfusionen wurden bei drei Patienten eingestellt. Die Behandlung mit LentiGlobin erfordert eine autologe Stammzellentransplantation. Das Sicherheitsprofil von LentiGlobin entspricht dem einer myeloablativen Konditionierung mit dem Chemotherapiewirkstoff Busulfan.

„Diese Zwischendaten zeigen, dass die LentiGlobin-Gentherapie das Potenzial besitzt, bei der zugrundeliegenden genetischen Ursache der TDT anzusetzen und die Produktion funktionsfähiger Erythrozyten zu steigern“, erklärt Dave Davidson, M.D., Chief Medical Officer von bluebird bio. „Fast alle Patienten in den beiden Studien mit einem Nicht-β00-Genotyp wurden von chronischen Bluttransfusionen unabhängig und, was bedeutend ist, mehrere dieser Patienten erzielten einen normalen oder fast normalen Gesamthämoglobinspiegel und behielten diesen während des gesamten Studienzeitraums bis zur Zwischenanalyse bei. Wir hoffen, dass das verbesserte Herstellungsverfahren, das in unseren laufenden Pivot-Studien zu LentiGlobin umgesetzt wird, eine weitere Normalisierung der Gesamthämoglobinspiegel über unterschiedliche Genotypen hinweg bewirken wird.“

„Wir freuen uns auf unseren ersten Zulassungsantrag in der Europäischen Union (EU) in diesem Jahr und arbeiten weiterhin eng mit den Prüfärzten und Aufsichtsbehörden zusammen, um unsere Studien abzuschließen und diese wichtige Behandlungsmöglichkeit sobald wie möglich für Patienten verfügbar machen zu können“, so Davidson.

Transfusionsabhängige Thalassämie ist eine schwere genetische Erkrankung, bei der die Hämoglobinproduktion verringert ist oder ganz fehlt. Dies führt zu schwerer Anämie und einer ineffektiven Erythrozytenbildung. Personen mit TDT benötigen regelmäßige Bluttransfusionen, um überleben zu können. Chronische Transfusionen führen jedoch zu einer nicht vermeidbaren Eisenüberladung, die mehrere Organe schädigen und die Lebensdauer verringern kann.

„Die einmalige Behandlung mit LentiGlobin-Gentherapie erzielte positive Ergebnisse bei TDT-Patienten: Die Mehrzahl der 22 Patienten in den Phase-I/II-Studien, die mindestens zwei Jahre lang nachbeobachtet wurden, blieben transfusionsunabhängig und das ohne unerwartete oder unkontrollierbare Nebenwirkungen“, sagt Dr. Alexis Thompson, Leiterin der Hämatologie und Direktorin des Comprehensive Thalassemia Programs am Ann & Robert H. Lurie Children’s Hospital in Chicago und Professorin für Pädiatrie an der Northwestern University Feinberg School of Medicine sowie eine der Hauptautoren des NEJM-Artikels. „Personen mit TDT können in ihren roten Blutkörperchen nicht genug Hämoglobin erzeugen und sind auf häufige Transfusionen angewiesen, um zu überleben. Diese können mit schweren Komplikationen verbunden sein. Für die meisten gibt es keinen geeigneten Spender für eine herkömmliche allogene Stammzellentransplantation. Diese Ergebnisse legen die Vermutung nahe, dass die Gentherapie möglicherweise eine wirksame Behandlungsmöglichkeit gegen TDT bietet.“

Zwischenergebnisse zur Wirksamkeit aus der Northstar- und HGB-205-Studie
Die kürzlich abgeschlossene Northstar-Studie (HGB-204) ist eine offene, nicht randomisierte, multizentrische Phase-I/II-Studie zur Beurteilung der Sicherheit und Wirksamkeit einer Einmalgabe von LentiGlobin zur Behandlung von Patienten mit TDT. HGB-205 ist eine noch laufende, offene, nicht randomisierte Phase-I/II-Studie an einem Prüfzentrum zur Beurteilung der Sicherheit und Wirksamkeit einer Einmalgabe von LentiGlobin bei der Behandlung von Patienten mit TDT und schwerer Sichelzellkrankheit (SCD).

Bis 2. Juni 2017 hatten 18 Patienten mit TDT (im Alter von 12 bis 35 Jahren) in der Northstar-Studie und vier Patienten mit TDT (im Alter von 16 bis 19 Jahren) in HGB-205 LentiGlobin erhalten. Zehn der 18 Patienten in der Northstar-Studie und drei der vier Patienten in HGB-205 haben Nicht-β00-Genotypen. Ein Patient in HGB-205 ist homozygot für die IVS1-110-Mutation und zeigt eine schwere klinische Präsentation, die der bei β00-Genotypen ähnelt. Die im NEJM veröffentlichten Zwischenergebnisse zu allen 22 Patienten mit TDT in den beiden Studien zeigten Folgendes:

  • Zu Beginn der Studie waren alle 13 Patienten mit Nicht-β00-Genotyp transfusionsabhängig. Innerhalb eines medianen Zeitraums von 27 Monaten (Spanne: 11–42 Monate) seit der letzten Tranfusion waren die regelmäßigen Erythrozytentransfusionen bei allen bis auf einen der 13 Patienten eingestellt worden. Beim letzten Besuchstermin (12 bis 36 Monate nach der Behandlung) hatten diese Patienten einen medianen durch die Gentherapie erzielten Hämoglobinspiegel (auch HbAT87Q genannt) von 6,0 (3,4–10,0) g/dl und einen medianen Gesamthämoglobinspiegel von 11,2 (8,2–13,7) g/dl.
  • Zu Beginn der Studie waren alle neun Patienten mit Genotypen, die die Bildung von funktionsfähigem Erwachsenen-Hämoglobin vollständig oder fast vollständig ausschalten (β00-Genotypen oder IVS1-110/IVS1-110-Genotyp), transfusionsabhängig. Bei drei dieser Patienten waren die regelmäßigen Transfusionen nach 14, 14 bzw. 21 Monaten seit der letzten Transfusion eingestellt worden. Beim zuletzt erfolgten Besuchstermin (12 bis 30 Monate) hatten diese Patienten einen HbAT87Q von 8,2, 6,8 bzw. 6,6 g/dl und einen Gesamthämoglobinspiegel von 9,0, 10,2 bzw. 8.3 g/dl.
  • Die restlichen sechs Patienten mit β00--Genotyp erhielten weiterhin Erythrozytentransfusionen; ihr medianer HbAT87Q beim letzten Besuchstermin betrug 4,2 (0,3–8,7) g/dl. Alle außer einem Patienten erzielten eine klinisch bedeutende Reduzierung der Transfusionszahl und des Transfusionsvolumens im Vergleich den zwei Jahren vor der Aufnahme in die Studie.

Nachdem die Erythrozytentransfusionen nach der LentiGlobin-Therapie bei vier Patienten mit TDT in der HGB-205-Studie eingestellt worden waren, ging das Ausmaß der Hämolyse bei zwei Patienten innerhalb von 36 Monaten nach der Behandlung zudem vollständig zurück. Nach der Behandlung mit LentiGlobin konnten drei Patienten mit Nicht-β00-Genotyp auf eine therapeutische Phlebotomie umgestellt werden (bei der monatlich 200 ml Blut abgenommen werden), um die Eisenüberladung zu reduzieren, die sich aufgrund der chronischen Erythrozytentransfusionen eingestellt hatte. Bei diesen drei Patienten blieb der Hämoglobin-Spiegel trotz eines kumulativen Phlebotomievolumens von mehr als 1 Liter pro Patient stabil. Bei einem Patienten konnte keine klinisch bedeutende Eisenüberladung mehr festgestellt werden und sowohl die Eisenchelationstherapie als auch die therapeutische Phlebotomie wurde bei diesem Patienten eingestellt.

Zwischenergebnisse zur Sicherheit aus der Northstar- und HGB-205-Studie
Das Sicherheitsprofil von LentiGlobin bei TDT entspricht weiterhin dem einer myeloablativen Konditionierung mit dem Chemotherapiewirkstoff Busulfan. Bei der Northstar-Studie wurden fünf leichte unerwünschte Ereignisse (UE), alle Grad 1, dahingehend charakterisiert, dass sie möglicherweise oder wahrscheinlich mit LentiGlobin im Zusammenhang standen. Neun schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE) wurden gemeldet, darunter zwei Episoden einer venös-okklusiven Leberkrankheit, von denen keine als im Zusammenhang mit LentiGlobin stehend erachtet wurde. In HGB-205 gab es drei SUE, alle Grad 2 oder 3. In beiden Studien wurden alle unerwünschten Ereignisse mit Standardverfahren behandelt. Es gab keine Hinweise darauf, dass ein einziger Genklon dominant wurde oder dass irgendein Patient einen replikationskompetenten Stamm des viralen Vektors entwickelte. Alle Patienten, die eine Transplantation erhalten hatten, überlebten.

Informationen zur Northstar-Studie (HGB-204)
Die kürzlich abgeschlossene Phase-I/II-Northstar-Studie ist eine in den USA, Australien und Thailand durchgeführte offene, nicht randomisierte, multizentrische Studie mit Einmalgabe. Sie diente der Beurteilung der Sicherheit und Wirksamkeit von LentiGlobin bei der Steigerung der Hämoglobinbildung und bei der Eliminierung oder Reduzierung der Transfusionsabhängigkeit bei Patienten mit transfusionsabhängiger β-Thalassämie. In der Studie wurden 18 erwachsene und jugendliche Patienten behandelt, die zur Beurteilung der Sicherheit und Wirksamkeit nach der LentiGlobin-Infusion weiterhin nachbeobachtet werden. Wenn Sie weitere Informationen über die Northstar-Studie wünschen, besuchen Sie bitte www.northstarstudy.com oder clinicaltrials.gov und geben Sie die Studiennummer NCT01745120 ein.

Informationen über die HGB-205-Studie
Die Phase-I/II-HGB-205-Studie wird an einem einzelnen Prüfzentrum in Frankreich durchgeführt. Mit ihr soll die Sicherheit und Wirksamkeit von LentiGlobin bei der Behandlung von Patienten mit TDT und SCD beurteilt werden. In die Studie wurden sieben Teilnehmer aufgenommen. Die Wirksamkeitsbeurteilung bei Patienten mit TDT umfasst die Beurteilung des Transfusionsbedarfs nach der Behandlung sowie den Hämoglobinspiegel. Bei Patienten mit SCD wurde die Wirksamkeit anhand der Anzahl der vasookklusiven Krisen oder der akuten Thoraxsyndromereignisse vor und nach der Behandlung ermittelt. Wenn Sie weitere Informationen über die HGB-205-Studie wünschen, besuchen Sie bitte clinicaltrials.gov und geben Sie die Studiennummer NCT02151526 ein.

Leitende Prüfärztin der HGB-205-Studie ist Marina Cavazzana, M.D., Ph.D., Professorin für Hämatologie an der Paris Descartes Universität, Leiterin der Biotherapie-Abteilung am Necker-Krankenhaus, AP-HP, und Kodirektorin des Labors für Human Lympho-Hematopoiesis Inserm am Imagine Institut für Genkrankheiten, Paris, Frankreich, in Zusammenarbeit mit Philippe Leboulch, M.D., Professor für Medizin an der Universität Paris-Sud und leitender Rat sowie ehrenamtlicher wissenschaftlicher Leiter des französischen Commissariat à l’énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA) und Gastprofessor an der Harvard Medical School in der Genetics Division of Brigham & Women’s Hospital, Boston, MA. Dr. Leboulch war einer der wissenschaftlichen Gründer von bluebird bio und ist Mitvorsitzender des wissenschaftlichen Beratungsausschusses des Unternehmens.

Dr. Leboulch und sein Team leiteten die Entwicklung des HbAT87Q LentiGlobin-Vektors.

Informationen über LentiGlobin
bluebird bio entwickelt LentiGlobin mit dem Ziel, die Zulassung in den USA und in der EU für TDT und schwere SCD zu beantragen. Das Unternehmen ist zurzeit mit der Durchführung vier laufender klinischer Studien zu LentiGlobin beschäftigt. Eine fünfte Studie wurde vor Kurzem abgeschlossen. Die derzeit laufenden Studien sind HGB-205, eine Phase-I/II-Studie zu TDT und SCD an einem Prüfzentrum; Northstar-2 (HGB-207) und Northstar-3 (HGB-212), zwei multizentrische Phase-III-Studien zur Behandlung von Patienten mit den TDT-Genotypen Nicht-β00 beziehungsweise β00; und HGB-206, eine multizentrische Phase-I-Studie in den USA zur Behandlung von Patienten mit schwerer SCD. Zudem führt bluebird eine Langzeit-Nachbeobachtungsstudie (LTF-303) durch, bei der die Sicherheit und Wirksamkeit für Patienten mit Hämoglobinopathien (TDT oder schwerer SCD), die in von bluebird bio gesponserten klinischen Studien mit LentiGlobin behandelt wurden, beurteilt wird.

LentiGlobin wurde von der US-amerikanische Zulassungsbehörde FDA (Food and Drug Administration) und der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) der Status eines Orphan-Arzneimittels zur Behandlung von β-Thalassämie und SCD gewährt. Die FDA gewährte LentiGlobin den Status einer Breakthrough-Therapie zur Behandlung transfusionsabhängiger Patienten mit β-Thalassämie major und den Fast-Track-Status zur Behandlung von β-Thalassämie major sowie zur Behandlung bestimmter Patienten mit schwerer SCD. bluebird bio nimmt am Adaptive Pathways-Pilotprogramm der EMA teil, das Teil der Bemühungen der EMA ist, den schnellen Zugang zu neuen Medikamenten für Patienten zu verbessern. Die EMA hat LentiGlobin den Status einer Priority Medicine (PRIME) zur Behandlung von TDT gewährt.

Informationen zu TDT
Transfusionsabhängige β-Thalassämie (TDT) ist eine schwere genetische Erkrankung, bei der die Hämoglobinproduktion verringert ist oder fehlt. Dies führt zu schwerer Anämie und einer ineffektiven Erythrozytenbildung. Die unterstützende Behandlung von Personen mit TDT besteht in der lebenslangen Verabreichung chronischer Bluttransfusionen, um das Überleben zu ermöglichen und die Symptome der Krankheit zu unterdrücken, sowie Eisenchelationstherapie, um die Eisenüberladung zu behandeln, die von den Bluttransfusionen verursacht wird. Trotz unterstützender Behandlung kommt es bei vielen Personen mit TDT zu schweren Komplikationen und Organschäden aufgrund der Grunderkrankung und der Eisenüberladung.

Zurzeit ist die allogene hämatopoetische Stammzellentransplantation (HSCT) die einzige Behandlungsmöglichkeit, die auf die zugrundeliegende genetische Ursache der TDT abzielt. Sie ist jedoch mit maßgeblichen Risiken verbunden. Zu den Komplikationen einer allogenen HSCT gehören die Gefahr der behandlungsbezogenen Mortalität, das Transplantatversagen, Graft-versus-Host-Krankheit (GvHD) und opportunistische Infektionen, besonders bei Patienten, die eine allogene HSCT von anderen passenden Spendern als Geschwistern erhalten.

Informationen über bluebird bio, Inc.
Mit lentiviralen Gentherapien, Erfahrung in der T-Zell-Immuntherapie und Sachkenntnis im Gen-Editing hat bluebird bio eine integrierte Produktplattform mit breitem potenziellen Anwendungsbereich bei schweren genetischen Erkrankungen und Krebserkrankungen aufgebaut. Zu den klinischen Gentherapieprogrammen von bluebird bio gehören der Lenti-D™-Produktkandidat zur Behandlung zerebraler Adrenoleukodystrophie und der LentiGlobin™-Produktkandidat zur Behandlung von transfusionsabhängiger β-Thalassämie, auch β-Thalassämie major genannt, und schwerer Sichelzellkrankheit. Die onkologische Pipeline von bluebird bio baut auf die Führungsposition des Unternehmens bei der lentiviralen Geneinschleusung und dem T-Zellen-Engineering auf, mit einem Schwerpunkt in der Entwicklung neuer T-Zellen-basierter Immuntherapien, darunter Therapien auf Grundlage chimärer Antigenrezeptoren (CAR T) und T-Zell-Rezeptoren (TCR). Die Onkologieprogramme von bluebird bio, bb2121 und bb21217, sind anti-BCMA CAR T-Programme in Zusammenarbeit mit Celgene. Darüber hinaus unterhält bluebird bio Discovery-Forschungsprogramme unter Einsatz von megaTAL/Homing-Endonuklease-Gen-Editing-Technologien, die über die gesamte Pipeline des Unternehmens hinweg Anwendung finden könnten.

bluebird bio verfügt über Niederlassungen in Cambridge, Massachusetts, Seattle, Washington, Durham, North Carolina and Zug in der Schweiz.

LentiGlobin und Lenti-D sind Marken von bluebird bio, Inc.

Zukunfsgerichtete Aussagen
Diese Pressemitteilung enthält „zukunftsgerichtete Aussagen“ (Forward-Looking Statements) im Sinne des Private Securities Litigation Reform Act von 1995, darunter Aussagen über Pläne hinsichtlich der Forschung, Entwicklung, Herstellung und aufsichtsbehördlichen Zulassung des LentiGlobin-Produktkandidats zur Behandlung von transfusionsabhängiger ß-Thalassämie und schwerer Sichelzellkrankheit. Alle zukunftsgerichteten Aussagen basieren auf den derzeitigen Erwartungen des Managements zu zukünftigen Ereignissen und unterliegen einer Anzahl von Risiken und Ungewissheiten, die dazu führen könnten, dass die tatsächlichen Ergebnisse wesentlich und nachteilig von denen abweichen, die in derartigen zukunftsgerichteten Aussagen ausdrücklich oder stillschweigend vermittelt werden. Zu diesen Risiken und Ungewissheiten gehören insbesondere das Risiko, dass die vorläufigen positiven Wirksamkeits- und Sicherheitsergebnisse aus unseren vorherigen und laufenden klinischen Prüfungen zu LentiGlobin bei unseren laufenden oder geplanten klinischen Prüfungen zu LentiGlobin nicht weiterhin erzielt oder wiederholt werden, das Risiko, dass die Änderungen, die wir am Herstellungsprozess für LentiGlobin oder am klinischen Prüfplan für HGB-206 vorgenommen haben, nicht zu verbesserten Patientenergebnissen führen werden, das Risiko, dass die derzeitigen oder geplanten klinischen Prüfungen von LentiGlobin für einen Zulassungsantrag oder die Genehmigung zur Inverkehrbringung in den USA und der EU nicht ausreichend sind, und das Risiko, dass einer oder mehrere unserer Produktkandidaten, darunter auch unser bb2121-Produktkandidat, nicht erfolgreich entwickelt, zugelassen oder in Verkehr gebracht werden kann. Eine Erläuterung weiterer Risiken und Ungewissheiten sowie anderer wichtiger Faktoren, von denen jeder dazu führen kann, dass die tatsächlichen Ergebnisse von denen abweichen, die in den zukunftsgerichteten Aussagen enthalten sind, finden Sie im Abschnitt „Risikofaktoren“ unseres aktuellen 10-K-Formulars und in unserer Erläuterung potenzieller Risiken, Ungewissheiten und anderer wichtiger Faktoren in unseren danach bei der Securities and Exchange Commission eingereichten Dokumenten. Alle Informationen in dieser Pressemitteilung gelten zum Datum der Mitteilung und bluebird bio übernimmt keine Verpflichtung, diese Informationen zu aktualisieren, es sei denn, dies ist gesetzlich vorgeschrieben.

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