Takeda anuncia la publicación de los datos finales sobre el estudio clínico central PACE de fase 2 de ICLUSIG® (ponatinib) en Blood

– Los resultados de los últimos cinco años demuestran que ICLUSIG continúa proporcionando respuestas clínicamente significativas, en profundidad y con duración prolongada, independientemente de las reducciones de dosis, en pacientes con leucemia mieloide crónica que han recibido tratamiento previo considerable en la fase crónica –

CAMBRIDGE, Mass. y OSAKA, Japón--()--Takeda Pharmaceutical Company Limited (TSE: 4502) anunció hoy que los datos finales sobre el estudio clínico central PACE de fase 2 de ICLUSIG (ponatinib) en leucemia mieloide crónica refractaria (LMC) o leucemia linfoblástica aguda con cromosoma Filadelfia positivo (LLA Ph+) fueron publicados en Blood. El trabajo está disponible en línea hoy y será incluido en una futura edición impresa de Blood. Los resultados de los últimos cinco años demuestran que ICLUSIG es una opción de tratamiento efectiva para pacientes con LMC en fase crónica (LMC-FC) cuyos tratamientos previos hayan fracasado. ICLUSIG, un inhibidor de la tirosina quinasa (ITQ) con potente actividad contra formas naturales y mutadas de la BCR-ABL1 (una tirosina quinasa anormal que se expresa en la LMC y la LLA Ph+), fue completamente aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de los EE. UU. en 2016. ICLUSIG está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con LMC o LLA Ph+ para los cuales no hay otro ITQ indicado, incluidos aquellos con LMC T315I positiva o LLA Ph+ T315I positiva. ICLUSIG no está indicado ni recomendado para el tratamiento de pacientes con LMC-FC recientemente diagnosticada.

“El estudio clínico PACE se encuentra entre los estudios más grandes y extensos de pacientes con LMC-FC que hayan recibido dos o tres ITQ previos, y los hallazgos proporcionan a los médicos tratantes importante información actualizada sobre los beneficios clínicos y el perfil de seguridad de ICLUSIG”, dice el Dr. Jorge Eduardo Cortes, vicepresidente y profesor de medicina, Departamento de Leucemia, MD Anderson Cancer Center. “Estos resultados PACE finales demuestran que ICLUSIG proporciona respuestas duraderas y clínicamente significativas en su población, independientemente de las reducciones de dosis”.

“La publicación de estos datos marca un importante hito para el programa clínico de ICLUSIG ya que demuestra que ICLUSIG continúa siendo una opción de tratamiento efectiva para los pacientes apropiados cuyos ITQ previos no han resultado, incluidos los pacientes con la mutación T315I, para quienes no se indica otro ITQ”, señala el Dr. Frank Neumann, director médico principal, director del proyecto, ICLUSIG, Takeda. “Aunque el análisis de estudio PACE no evaluó el impacto de iniciar el tratamiento con una dosis más baja en eventos y tasas de respuesta adversos, esta cuestión se está abordando en el estudio clínico prospectivo OPTIC (optimización del tratamiento con ponatinib en LMC) (NCT02467270) sobre los rangos de dosis”.

El estudio clínico fundamental PACE de fase 2, que fue respaldado por el Programa de aprobación acelerada de la FDA, evaluó la eficacia y seguridad de ICLUSIG en una dosis inicial de 45 mg una vez al día en 449 pacientes con LMC (270 LMC-FC, 85 LMC en fase acelerada [LMC-FA], 62 LMC en fase blástica [LMC-FB] o LLA Ph+ [n=32]) resistentes/intolerantes a tratamientos previos con ITQ, o con la mutación T315I, de los cuales 444 resultaron evaluables para los análisis de eficacia. Los resultados finales reflejan un análisis de datos desde el 6 de febrero de 2017, con un seguimiento medio de 37,3 meses para todos los pacientes y de 56,8 meses para los pacientes con LMC-FC.

Como se indica en Blood, los resultados de los últimos 5 años demuestran lo siguiente:

  • Entre 267 pacientes con LMC-FC que han recibido gran tratamiento previo (>90 % había recibido al menos 2 ITQ aprobados previamente), 159 (60 por ciento) alcanzaron una respuesta citogénica mayor (RCM) en algún momento, de los cuales 144 (54 por ciento de los pacientes con LMC-FC evaluables) alcanzaron una respuesta citogénica completa (RCC). Una mayor profundidad de respuesta se obtuvo cuando 108 (40 por ciento) pacientes alcanzaron una respuesta molecular mayor (RMM) y 64 (24 por ciento) alcanzaron una respuesta molecular de 4,5 (RM4,5).
  • Entre los pacientes con LMC-FC, el 82 por ciento y el 59 por ciento de aquellos que alcanzaron una RCM por 12 meses y una RMM en cualquier momento, respectivamente, se estima que estas respuestas se mantendrán por cinco años, según el método de Kaplan-Meier.
  • Las respuestas alcanzadas por los pacientes con LMC-FC en PACE se correlacionan con los resultados a largo plazo, con tasas de supervivencia libre de progresión (SLP)/supervivencia general (SG) estimadas a cinco años del 53 por ciento/73 por ciento en general, y con tasas comparables en las cohortes resistentes/intolerantes y con la mutación T315I.
  • Se implementaron reducciones de dosis en octubre de 2013 para disminuir el riesgo de eventos vasculares oclusivos (EVO), incluidos los eventos arteriales oclusivos (EAO). Un análisis post hoc previo de los datos de PACE sugiere que los EAO pueden estar relacionados con las dosis ya que cada reducción de 15 mg en la intensidad de la dosis diaria promedio predecía una reducción aproximada del 33 por ciento en el riesgo de EAO. Entre los pacientes con LMC-FC de PACE que se encontraban en RCM o RMM desde octubre de 2013 y que tenían una dosis reducida (incluso aquellos cuyas dosis fueron reducidas a 15 mg por día), ≥90 por ciento mantuvo la respuesta por 40 meses después de las reducciones de dosis preventivas.
  • La etiqueta de ICLUSIG contiene un recuadro de advertencia sobre la oclusión arterial, tromboembolia venosa, insuficiencia cardíaca y hepatotoxicidad.
  • Los eventos adversos (EA) serios e individuales que se reportaron en ≥5 por ciento de los pacientes con LMC-FC fueron pancreatitis (7 por ciento), fibrilación auricular (6 por ciento), neumonía (6 por ciento) y angina de pecho (5 por ciento). En la población general, los EA serios que se reportaron en ≥5 por ciento de los pacientes (excluida la progresión de la enfermedad) fueron neumonía (7 por ciento) y pancreatitis (6 por ciento); se reportó fibrilación auricular y angina de pecho en el 4 por ciento y 3 por ciento de los pacientes, respectivamente.
  • Los eventos adversos emergentes del tratamiento (EAET) más comunes y de cualquier grado que se observaron en los pacientes con LMC-FC (con frecuencia del ≥40 por ciento) fueron erupción cutánea (47 por ciento), dolor abdominal (46 por ciento), trombocitopenia (46 por ciento), dolores de cabeza (43 por ciento), piel seca (42 por ciento) y estreñimiento (41 por ciento). Los EAET más comunes de grado 3/4 en los pacientes con LMC-FC (con frecuencia del ≥10 por ciento [n≥27]) fueron trombocitopenia (35 por ciento), neutropenia (17 por ciento), hipertensión (14 por ciento), incremento de lipasa (13 por ciento), dolor abdominal (10 por ciento) y anemia (10 por ciento).
  • La incidencia acumulada de los EAO emergentes del tratamiento, incluidos los eventos cardiovasculares, cerebrovasculares y vasculares periféricos, continuaron incrementándose con el tiempo; 31 por ciento de los pacientes con LMC-FC y el 25 por ciento de la población total reportó al menos un EAO. La incidencia ajustada por exposición de los EAO nuevos permaneció relativamente constante durante el periodo de estudio tanto en pacientes con LMC-FC como en todos los pacientes. La categorización de los EAO incluyó una amplia colección del nivel terminológico indicado por MedDRA; no ocurrió ningún nivel terminológico preferencial individual en >10 por ciento de los pacientes.
  • Para los pacientes con LMC en fase avanzada incluidos en PACE, 51 (61 por ciento) pacientes con LMC-FA y 19 (31 por ciento) pacientes con LMC-FB alcanzaron una respuesta hematológica mayor (RHM). Entre los pacientes con LLA Ph+, 13 (41 por ciento) pacientes alcanzaron una RHM.

Sobre la LMC, la LLA y el cromosoma Filadelfia
La leucemia es un cáncer de la sangre que se forma en la médula ósea de una persona. La leucemia mieloide crónica (LMC) es uno de los cuatro principales tipos de leucemia, es el resultado de una mutación genética que ocurre en las versiones tempranas e inmaduras de las células mieloides, las cuales forman los glóbulos rojos, plaquetas y la mayoría de los glóbulos blancos. Como consecuencia se forma un gen anormal llamado BCR-ABL1, que transforma la célula dañada en una célula de LMC. Generalmente la LMC progresa de manera lenta, pero también puede convertirse en una leucemia aguda de rápido crecimiento, la cual es difícil de tratar. La fase crónica (FC) es la fase más temprana de la LMC. Los pacientes en FC tienen niveles inusualmente elevados de glóbulos blancos. Los síntomas son por lo general leves y pueden incluir fatiga, debilidad, dificultad para respirar, plenitud o saciedad temprana y pérdida de peso.

La leucemia linfoblástica aguda (LLA) comienza en la versión temprana de los glóbulos blancos, llamados linfocitos, en la médula ósea (la parte interna y blanda de los huesos, donde se crean las células sanguíneas). El término “agudo” significa que la leucemia puede progresar rápidamente y si no se trata, puede resultar fatal en unos pocos meses.

El cromosoma Filadelfia es un cromosoma anormal que se forma cuando se intercambian partes de los cromosomas 9 y 22 entre sí. Esto forma un cromosoma 9 más largo y un cromosoma 22 más corto, lo que ocasiona el desarrollo de BCR-ABL1 y está asociado con la LMC y la LLA Ph+.

Sobre los comprimidos de ICLUSIG® (ponatinib)
ICLUSIG es un inhibidor de quinasas que ataca la BCR-ABL1, una tirosina quinasa anormal que se expresa en la leucemia mieloide crónica (LMC) y en la leucemia linfoblástica aguda con cromosoma Filadelfia positivo (LLA Ph+). ICLUSIG es un medicamento oncológico focalizado que fue desarrollado utilizando una plataforma informática y de diseño de medicamentos en base a la estructura, diseñado específicamente para inhibir la actividad de la BCR-ABL1. ICLUSIG ataca la BCR-ABL1 nativa, así como otras proteínas similares que llevan mutaciones de resistencia a los tratamientos, incluida la mutación T315I, la cual está asociada con la resistencia a otros ITQ aprobados. ICLUSIG recibió la aprobación completa de la FDA en noviembre de 2016 y también se encuentra aprobado en la UE, Australia, Suiza, Israel, Canadá y Japón.

En los EE. UU., ICLUSIG está indicado para:

  • El tratamiento de pacientes adultos en fase crónica, acelerada o blástica de la leucemia mieloide crónica (LMC) o la leucemia linfoblástica aguda con cromosoma Filadelfia positivo (LLA Ph+) para pacientes que no tengan indicado ningún otro tratamiento inhibidor de la tirosina quinasa (ITQ).
  • El tratamiento de pacientes adultos con leucemia mieloide crónica T315I positiva (fase crónica, acelerada o blástica) o LLA Ph+ T315I positiva.

Limitaciones de uso:

ICLUSIG no está indicado ni recomendado para el tratamiento de pacientes con LMC en fase crónica diagnosticada recientemente.

Para conocer más sobre ICLUSIG, ingrese a www.ICLUSIG.com o llame al 1-844-T1POINT (1-844-817-6468). Para obtener información adicional sobre los estudios clínicos con ponatinib, ingrese a www.clinicaltrials.gov.

INFORMACIÓN DE SEGURIDAD IMPORTANTE (EE. UU.)

PRECAUCIÓN: OCLUSIÓN ARTERIAL, TROMBOEMBOLIA VENOSA, INSUFICIENCIA CARDÍACA y HEPATOTOXICIDAD

Vea la prescripción para obtener la información completa sobre el recuadro de advertencia.

  • Ha ocurrido oclusión arterial en al menos 35 % de los pacientes tratados con ICLUSIG® (ponatinib), lo que incluye infarto de miocardio fatal, derrame cerebral, estenosis de grandes vasos arteriales del cerebro, enfermedad vascular periférica severa y la necesidad de procedimientos urgentes de revascularización. Los pacientes con y sin factores de riesgo cardiovasculares, incluidos los pacientes menores de 50 años, experimentaron estos eventos. Interrumpir o detener ICLUSIG de inmediato si ocurre oclusión arterial. Se debe realizar una consideración de riesgo-beneficio antes de volver a tomar ICLUSIG.
  • Ha ocurrido tromboembolia venosa en el 6 % de los pacientes tratados con ICLUSIG. Supervisar que no haya presencia de tromboembolia. Considerar modificar la dosis o suspender el uso de ICLUSIG en pacientes que desarrollen tromboembolia venosa severa.
  • Ha ocurrido insuficiencia cardíaca, incluida la muerte, en el 9 % de los pacientes tratados con ICLUSIG. Supervisar la función cardíaca. Interrumpir o detener el uso de ICLUSIG si aparecen nuevas insuficiencias cardíacas o las existentes empeoran.
  • Ha ocurrido hepatotoxicidad, insuficiencia hepática y muerte en pacientes tratados con ICLUSIG. Supervisar la función hepática. Interrumpir el uso de ICLUSIG si se sospecha la existencia de hepatotoxicidad.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES
Oclusión arterial: Ha ocurrido oclusión arterial, incluidos infarto de miocardio fatal, derrame cerebral, estenosis de grandes vasos arteriales del cerebro, enfermedad vascular periférica severa, en al menos 35 % de los pacientes tratados con ICLUSIG de los ensayos clínicos de la fase 1 y la fase 2. En los ensayos de la fase 2, 33 % (150/449) de los pacientes tratados con ICLUSIG experimentaron un evento cardiovascular (21 %), vascular periférico (12 %) o cerebrovascular (9 %); algunos pacientes sufrieron más de un tipo de evento. Los eventos fatales y potencialmente fatales ocurrieron 2 semanas después de comenzar el tratamiento, con dosis tan bajas como 15 mg por día. ICLUSIG también puede causar oclusión vascular recurrente o en varios sitios. Los pacientes han requerido procedimientos de revascularización. El tiempo medio para el comienzo de los primeros eventos arteriales oclusivos cardiovasculares, cerebrovasculares y vasculares periféricos fue de 193, 526 y 478 días, respectivamente. Los pacientes con y sin factores de riesgo cardiovasculares, algunos de 50 años o más jóvenes, experimentaron estos eventos. Los factores de riesgo más comunes observados con estos eventos fueron hipertensión, hiperlipidemia e historial de enfermedad cardíaca. Los eventos arteriales oclusivos fueron más frecuentes con el incremento de la edad y en pacientes con antecedentes de isquemia, hipertensión, diabetes o hiperlipidemia. Interrumpir o detener el uso de ICLUSIG en aquellos pacientes en los cuales se sospeche el desarrollo de eventos arteriales oclusivos.

Tromboembolia venosa: Los eventos de tromboembolia venosa ocurrieron en el 6 % de los pacientes tratados con ICLUSIG, con una tasa de incidencia del 5 % (13/270 LMC-FC), 4 % (3/85 LMC-FA), 10 % (6/62 LMC-FB) y 9 % (3/32 LLA Ph+). Estos eventos incluyen: tromboembolia venosa profunda, embolia pulmonar, tromboflebitis superficial y trombosis venosa retiniana con pérdida de la visión. Considerar modificar la dosis o suspender el uso de ICLUSIG en pacientes que desarrollen tromboembolia venosa grave.

Insuficiencia cardíaca: Ha ocurrido insuficiencia cardíaca fatal o grave, o disfunción ventricular izquierda en el 6 % de los pacientes tratados con ICLUSIG (29/499). Nueve por ciento de los pacientes (39/449) sufrieron algún grado de insuficiencia cardíaca o disfunción ventricular izquierda. Los eventos de insuficiencia cardíaca reportados con mayor frecuencia fueron la insuficiencia cardíaca congestiva y la disminución de la fracción de eyección (14 pacientes cada una, 3 %). Supervisar a los pacientes y verificar que no existan signos o síntomas de insuficiencia cardíaca; si existieran, tratar según las indicaciones clínicas, lo que puede incluir la interrupción de ICLUSIG. Considerar la suspensión del uso si el paciente desarrolla una insuficiencia cardíaca grave.

Hepatotoxicidad: ICLUSIG puede causar hepatotoxicidad, lo que incluye insuficiencia hepática y la muerte. La insuficiencia hepática fulminante y fatal ocurrió solo en un paciente, una semana después de comenzar el tratamiento con ICLUSIG. También ocurrieron dos casos fatales adicionales de insuficiencia hepática agudo. Los casos fatales ocurrieron en pacientes con LMC-FB o LLA Ph+. Ocurrió hepatotoxicidad severa en todas las cohortes, con un 11 % (50/449) que experimentó hepatotoxicidad de grado 3 o 4. Las formas más comunes de hepatotoxicidad fueron los incrementos de AST o ALT (54 % en todos los grados, 8 % en grado 3 o 4, 5 % sin reversión en el último seguimiento), bilirrubina y fosfatasa alcalina. Se observaron eventos de hepatotoxicidad en el 29 % de los pacientes. El tiempo medio para el comienzo de la hepatotoxicidad fue de 3 meses. Supervisar la función hepática al comienzo del tratamiento y luego una vez por mes, al menos, o según las indicaciones clínicas. Interrumpir, reducir o suspender el uso de ICLUSIG según indicación clínica.

Hipertensión: El incremento de la presión arterial (PA) sistólica o diastólica, emergente del tratamiento, ocurrió en el 68 % (306/449) de los pacientes tratados con ICLUSIG. Cincuenta y tres pacientes (12 %) experimentaron hipertensión sintomática emergente del tratamiento como una reacción adversa grave, incluida la crisis hipertensiva. Los pacientes pueden requerir intervención clínica urgente para la hipertensión asociada con confusión, dolores de cabeza, dolores en el pecho o dificultad para respirar. En pacientes con una PA sistólica base de <140 mm Hg y una PA diastólica base de <90 mm Hg, el 80 % (229/285) sufrió de hipertensión emergente del tratamiento; 44 % (124/285) desarrolló hipertensión de etapa 1 y 37 % hipertensión de etapa 2. En 132 pacientes con hipertensión de etapa 1 como base, el 67 % desarrolló hipertensión de etapa 2. Supervisar y controlar los incrementos de presión arterial durante el uso de ICLUSIG, y tratar la hipertensión para normalizar la presión arterial. Reducir la dosis, interrumpir o detener el uso de ICLUSIG si la hipertensión no está médicamente controlada. En el caso que ocurra un empeoramiento significativo, hipertensión lábil o resistente al tratamiento, interrumpir el tratamiento y considerar realizar una evaluación de la estenosis de la arteria renal.

Pancreatitis: La pancreatitis ocurrió en el 7 % (31/449, 6 % grave o de grado 3/4) de los pacientes tratados con ICLUSIG. La incidencia del incremento de la lipasa emergente del tratamiento fue del 42 % (16 % de grado 3 o superior). La pancreatitis resultó en la suspensión o interrupción del tratamiento en un 6 % de los pacientes (26/449). El tiempo medio para el comienzo de la pancreatitis fue de 14 días. Veintitrés de los 31 casos de pancreatitis fueron resueltos en 2 semanas mediante la interrupción o reducción de la dosis. Verificar los niveles de lipasa sérica cada 2 semanas durante los primeros 2 meses y luego de manera mensual, o según las indicaciones clínicas. Considerar una supervisión adicional de los niveles de lipasa sérica en pacientes con antecedentes de pancreatitis o consumo excesivo de alcohol. Puede ser necesaria una interrupción o reducción de la dosis. En los casos en los que el incremento de la lipasa esté acompañado por síntomas abdominales, interrumpir el tratamiento con ICLUSIG y verificar que el paciente no tenga pancreatitis. No considerar volver a comenzar el uso de ICLUSIG hasta que los síntomas del paciente se hayan curado y que los niveles de lipasa sean menores de 1,5 x ULN.

Incremento de toxicidad en la LMC en fase crónica diagnosticada recientemente: En un ensayo clínico prospectivo y aleatorio en la primera línea de tratamiento de pacientes recientemente diagnosticados con LMC en fase crónica (FC), el agente único ICLUSIG 45 mg, una vez al día, incrementó el riesgo de reacciones adversas graves en comparación con el agente único imatinib 400 mg, una vez al día. La exposición media al tratamiento fue menor que 6 meses. El ensayo clínico fue suspendido por razones de seguridad en octubre de 2013. Trombosis y oclusiones arteriales y venosas ocurrieron con al menos el doble de frecuencia mediante el uso de ICLUSIG comparado con imatinib. En comparación con los pacientes tratados con imatinib, los pacientes tratados con ICLUSIG presentaban una mayor incidencia de mielosupresión, pancreatitis, hepatotoxicidad, insuficiencia cardíaca, hipertensión, y trastornos de la piel y del tejido subcutáneo. ICLUSIG no está indicado ni recomendado para el tratamiento de pacientes con LMC-FC diagnosticada recientemente.

Neuropatía: Han ocurrido casos de neuropatía periférica y craneal en los pacientes tratados con ICLUSIG. En general, el 20 % (90/449) de los pacientes tratados con ICLUSIG sufrieron un evento de neuropatía periférica de cualquier grado (2 % de grado 3/4). Las neuropatías periféricas más comunes que se reportaron fueron parestesia (3 %, 15/449), disgeusia (2 %, 10/449), debilidad muscular (2 %, 10/449) e hiperestesia (1 %, 5/449). La neuropatía craneal se desarrolló en el 2 % (10/449) de los pacientes tratados con ICLUSIG (<1 %, 3/449, de grado 3/4). De los pacientes que desarrollaron neuropatía, el 26 % (23/90) la desarrolló durante el primer mes de tratamiento. Supervisar a los pacientes y verificar que no existan síntomas de neuropatías como hipoestesia, hiperestesia, parestesia, malestar, sensación de ardor, dolor neuropático o debilidad. Considerar interrumpir el uso de ICLUSIG y realizar una evaluación si se sospecha la existencia de alguna neuropatía.

Toxicidad ocular: Han ocurridos casos graves de toxicidad ocular que han generado la ceguera o una visión borrosa en pacientes tratados con ICLUSIG. La toxicidad retiniana, que incluye edema macular, oclusión de la vena retiniana y hemorragia retiniana, ocurrió en el 2 % de los pacientes tratados con ICLUSIG. El 14 % de los pacientes sufrió irritación ocular, erosión o abrasión de la córnea, ojo seco, conjuntivitis, hemorragia subconjuntival, hiperemia y edema o dolor ocular. Entre otros eventos de toxicidad ocular se incluyen cataratas, edema periorbital, blefaritis, glaucoma, edema de los párpados, hiperemia ocular, iritis, iridociclitis y queratitis ulcerativa. Realizar una evaluación exhaustiva de los ojos al comienzo de tratamiento y después de manera periódica.

Hemorragia: Ocurrieron eventos graves de hemorragia que pueden incluir la muerte en el 6 % (28/449) de los pacientes tratados con ICLUSIG. El 28 % (124/449) de los pacientes sufrió hemorragia. La incidencia de los eventos de sangrado grave fue mayor en pacientes con LMC-FA, LMC-FB y LLA Ph+. Los eventos de sangrado graves más comunes fueron la hemorragia gastrointestinal y el hematoma subdural, con un 1 % (4/449) cada uno. La mayoría de los eventos de hemorragia, pero no todos, se produjeron en pacientes con trombocitopenia de grado 4. Interrumpir el uso de ICLUSIG si se presenta hemorragia grave o severa y evaluar la situación.

Retención de líquidos: Los eventos de retención de líquidos considerados graves ocurrieron en un 4 % (18/449) de los pacientes tratados con ICLUSIG. Un caso de edema cerebral resultó fatal. Entre los eventos de retención de líquidos que ocurrieron en >2 % de los pacientes (emergentes del tratamiento), los casos graves incluyen: derrame pleural (7/449, 2 %), derrame pericárdico (4/449, 1 %), y edema periférico (2/449, <1 %).

En total, el 31 % de los pacientes sufrió retención de líquidos. Los eventos de retención de líquidos más comunes fueron edema periférico (17 %), derrame pleural (8 %), derrame pericárdico (4 %) e inflamación periférica (3 %).

Supervisar la retención de líquidos en los pacientes y tratarla según la indicación clínica. Interrumpir, reducir o suspender el uso de ICLUSIG según las indicaciones clínicas.

Arritmias cardíacas: Ocurrieron arritmias en el 19 % (86/449) de los pacientes tratados con ICLUSIG, de los cuales el 7 % (33/449) era de grado 3 o superior. Se reportó arritmia de origen ventricular en el 3 % (3/86) de todas las arritmias, con un solo caso de grado 3 o superior. El 1 % (3/449) de los pacientes tratados con ICLUSIG sufrió de bradiarritmias sintomáticas que derivó en la implantación de un marcapasos.

La fibrilación atrial fue la arritmia más común y se produjo en el 7 % (31/499) de los pacientes, aproximadamente la mitad fue de grado 3 o 4. Otras arritmias de grado 3 o 4 incluyen síncope (9 pacientes, 2,0 %), taquicardia y bradicardia (2 pacientes cada una, 0,4 %), y prolongación del intervalo QT medido en electrocardiograma, aleteo auricular, taquicardia supraventricular, taquicardia auricular, bloqueo auriculoventricular total, paro cardiorrespiratorio, pérdida de la conciencia y disfunción del nódulo sinusal (1 paciente cada uno, 0,2 %). Para 27 pacientes, el evento derivó en su hospitalización.

En pacientes con signos y síntomas que sugieran una frecuencia cardíaca lenta (desmayos, mareos) o una frecuencia cardíaca rápida (dolor en el pecho, palpitaciones o mareos), interrumpir el uso de ICLUSIG y evaluar la situación.

Mielosupresión: Se reportó mielosupresión como reacción adversa en el 59 % (266/499) de los pacientes tratados con ICLUSIG y ocurrió mielosupresión de grado 3/4 en el 50 % de los pacientes. La incidencia de estos eventos fue mayor en pacientes con LMC-FA, LMC-FB y LLA Ph+ que en pacientes con LMC-FC.

Se observó mielosupresión severa (grado 3 o 4) en las fases tempranas del tratamiento, con un tiempo medio para el comienzo de esta de 1 mes (rango <1-40 meses). Obtener un recuento sanguíneo completo cada 2 semanas durante los primeros 3 meses y luego de manera mensual, o según las indicaciones clínicas, y ajustar la dosis según se recomiende.

Síndrome de lisis tumoral: Dos pacientes (<1 %, uno con LMC-FA y uno con LMC-FB) tratados con ICLUSIG desarrollaron síndrome de lisis tumoral severo. El 7 % (31/449) de los pacientes desarrolló hiperuricemia. Debido al potencial de los pacientes con enfermedad avanzada a desarrollar el síndrome de lisis tumoral, asegurar una hidratación adecuada y tratar los niveles altos de ácido úrico antes de comenzar el tratamiento con ICLUSIG.

Síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (SLPR): Se han reportado casos, posteriores a la comercialización, del síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (SLPR, también conocido como síndrome de encefalopatía reversible posterior [SERP]) en pacientes tratados con ICLUSIG. El SLPR es un trastorno neurológico que puede presentar signos y síntomas como convulsiones, dolores de cabeza, disminución de la lucidez mental, funcionamiento mental alterado, pérdida de la visión y otros trastornos visuales y neurológicos. Generalmente hay hipertensión presente y el diagnóstico puede realizarse con los hallazgos de una imagen de resonancia magnética del cerebro. Si se diagnostica SLPR al paciente, interrumpir el uso de ICLUSIG y solo retomar el tratamiento una vez que se resuelva el evento y si el beneficio de continuar el tratamiento es mayor que los riegos del SLPR.

Cicatrización comprometida y perforación gastrointestinal: Dado que el uso de ICLUSIG puede comprometer la cicatrización de heridas, interrumpir ICLUSIG al menos 1 semana antes de cualquier cirugía mayor. Un paciente sufrió de perforación gastrointestinal grave (fístula), 38 días después de una colecistectomía.

Toxicidad embrionaria y fetal: En base a este mecanismo de acción y los descubrimientos de estudios con animales, ICLUSIG puede causar daño fetal si es administrado a una mujer embarazada. En los estudios de reproducción animal, la administración oral de ponatinib a ratas preñadas durante la organogénesis ocasionó efectos adversos en el desarrollo a una tasa de exposición menor que la dosis recomendada para los humanos. Informar a las mujeres sobre los riesgos potenciales para el feto. Aconsejar a las mujeres con potencial reproductivo utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con ICLUSIG y hasta 3 semanas después de la última dosis.

REACCIONES ADVERSAS
Reacciones adversas más comunes: En general, las reacciones adversas más comunes (≥20%) fueron dolor abdominal, erupción cutánea, estreñimiento, dolores de cabeza, piel seca, oclusión arterial, fatiga, hipertensión, pirexia, artralgia, náuseas, diarrea, incremento de la lipasa, vómitos, mialgia y dolor en las extremidades. Las reacciones hematológicas adversas incluyeron trombocitopenia, anemia, neutropenia, linfopenia y leucopenia.

Para informar cualquier sospecha de REACCIÓN ADVERSA, comuníquese con Takeda al 1-844-T-1POINT (1-844-817-6468), o con la FDA al 1-800-FDA-1088 o ingrese a www.fda.gov/medwatch.

INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS
Inhibidores potentes de la CYP3A: Evitar el uso simultáneo o reducir la dosis de ICLUSIG si no se puede evitar el uso simultáneo.
Inductores potentes de la CYP3A: Evitar el uso simultáneo.

Uso en poblaciones específicas
Hombres y mujeres con potencial reproductivo: ICLUSIG puede causar daño fetal si es administrado a una mujer embarazada. Aconsejar a las mujeres utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con ICLUSIG y hasta 3 semanas después de la última dosis. Ponatinib puede perjudicar la fertilidad y no se conoce si estos efectos son reversibles. Verificar el estado de embarazo de las mujeres con potencial reproductivo antes de comenzar el tratamiento con ICLUSIG.

Lactancia: Aconsejar a las mujeres no amamantar durante el tratamiento con ICLUSIG y hasta 6 días después de la última dosis.

Para obtener información sobre la prescripción en los EE. UU.: http://www.iclusig.com/pi

Acerca de Takeda Pharmaceutical Company
Takeda Pharmaceutical Company Limited (TSE: 4502) es una compañía farmacéutica a nivel mundial impulsada por la investigación y el desarrollo (I+D), que asume el compromiso de brindar una mejor salud y un futuro más próspero a sus pacientes al traducir la ciencia en medicamentos que cambian la vida. Takeda concentra sus esfuerzos de investigación en las áreas terapéuticas de oncología, gastroenterología y el sistema nervioso central y se especializa además en vacunas. Takeda lleva a cabo I+D a nivel interno y con sus socios para mantenerse a la vanguardia de la innovación. Los productos nuevos e innovadores, especialmente en oncología y gastroenterología, y su presencia en los mercados emergentes, impulsan el crecimiento de Takeda. Más de 30.000 empleados de Takeda asumen el compromiso de mejorar la calidad de vida de los pacientes, al trabajar con nuestros socios en la atención de la salud en más de 70 países.
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