Takeda erhält positive Stellungnahme des CHMP für ADCETRIS® (Brentuximab Vedotin) zur Behandlung des CD30-positiven kutanen T-Zell-Lymphoms

– Grundlage der Befürwortung sind positive Ergebnisse der Phase-3-Studie ALCANZA, die eine statistisch hochsignifikante Verbesserung der Rate des objektive Ansprechens von mindestens vier Monaten, des medianen progressionsfreien Überlebens und der Gesamtansprechrate sowie eine Abnahme der Symptomlast im ADCETRIS-Arm zeigen –

CAMBRIDGE, Massachusetts & OSAKA, Japan--(BUSINESS WIRE)--Takeda Pharmaceutical Company Limited (TSE: 4502) gab heute bekannt, dass der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) eine positive Stellungnahme zur Verlängerung der Marktzulassung für ADCETRIS^® (Brentuximab Vedotin) abgegeben hat und die Zulassung des Medikaments für die Behandlung erwachsener Patienten mit CD30-positivem kutanem T-Zell-Lymphom (CTCL) nach mindestens einer vorherigen systemischen Therapie empfiehlt. ADCETRIS ist ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC), das gegen CD30 gerichtet ist. Das CD30-Antigen wird bei etwa 50 Prozent der Patienten mit CTCL in Hautläsionen exprimiert. ADCETRIS ist derzeit nicht zur Therapie des CTCL zugelassen.

„Diese Stellungnahme ist ein entscheidender erster Schritt für europäische Patienten mit CTCL, einer schwerwiegenden Krankheit, die die Lebensqualität stark beeinträchtigen kann“, so Julia Scarisbrick, MD, Hautklinik, University Hospital Birmingham, Birmingham, Großbritannien. „Die Ergebnisse der ALCANZA-Studie zeigen im Vergleich zu den häufig eingesetzten Medikamenten Methotrexat und Bexaroten eine eindrucksvolle Wirksamkeit bei überschaubarem Sicherheitsprofil. Falls ADCETRIS die Zulassung für Europa erhält, wäre es eine neuartige Behandlungsoption für Patienten mit CD30-exprimierendem CTCL.”

„Die heutige positive Stellungnahmen des CHMP ist ein wichtiger Meilenstein für alle, die von CTCL betroffen sind oder sich der Krankheit widmen. Sie untermauert die Rolle, die ADCETRIS bei der Verbesserung der Ergebnisse für Patienten mit CD30-exprimierenden Malignomen spielen könnte“, so Jesus Gomez Navarro, MD, Vice President, Head of Oncology Clinical Research and Development, Takeda. „Bei Patienten mit CTCL besteht ein bedeutender Bedarf an zusätzlichen Behandlungsoptionen, die ein dauerhaftes Ansprechen wahrscheinlicher machen. Wir freuen uns auf die Bewertung der positiven Stellungnahme des CHMP durch die Europäische Kommission und die Möglichkeit, ADCETRIS für geeignete CTCL-Patienten in der Europäischen Union bereitzustellen.”

Die befürwortende Stellungnahme des CHMP zu ADCETRIS wird jetzt von der Europäischen Kommission (EC) geprüft. Die EC ist befugt, Arzneimittel zur Anwendung in den 28 Mitgliedsstaaten der Europäischen Union (EU), Norwegen, Liechtenstein und Island zuzulassen.

Die positive Stellungnahmen des CHMP basiert auf den Ergebnissen der randomisierten, offenen Phase-3-Studie ALCANZA, in der die Monotherapie mit ADCETRIS bei Patienten mit CD30-positivem CTCL im Vergleich mit einem Kontrollarm untersucht wurde, in dem die Patienten eine Standardtherapie (Methotrexat oder Bexaroten) nach Wahl des Prüfarztes erhielten. Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt und im ADCETRIS-Behandlungsarm fand sich eine statistisch hochsignifikante Verbesserung der Gesamtansprechrate von mindestens vier Monaten (ORR4) im Vergleich zum Kontrollarm bei der Auswertung durch eine unabhängige Prüfstelle (p < 0,0001). Die ORR4 betrug 56,3 Prozent im ADCETRIS-Arm im Vergleich zu 12,5 Prozent im Kontrollarm. Die im Protokoll spezifizierten zentralen sekundären Endpunkte, darunter die Rate kompletter Remissionen, das progressionsfreie Überleben und die Reduktion der Symptomlast während der Behandlung, die mit dem Fragebogen Skindex-29¹ erfasst wurde, waren alle statistisch hochsignifikant zugunsten des ADCETRIS-Arms. Das Sicherheitsprofil von ADCETRIS aus der ALCANZA-Studie deckt sich prinzipiell mit dem in der bestehenden Fachinformation. Zu den häufigsten Nebenwirkungen jeden Grades gehören periphere Neuropathie, Übelkeit, Durchfall, Müdigkeit, Erbrechen, Alopezie, Juckreiz, Fieber, Appetitverlust und Hypertriglyceridämie. Im ADCETRIS-Arm waren die häufigsten Nebenwirkungen 3. oder 4. Grades periphere sensorische Neuropathie (keine Nebenwirkungen 4. Grades), Müdigkeit, Durchfall, Übelkeit, Erbrechen und Juckreiz. Im Kontrollarm waren die häufigsten Nebenwirkungen 3. oder 4. Grades Hypertriglyceridämie, Juckreiz, Müdigkeit und Fieber.

Über die kutanen T-Zell-Lymphome (CTCL)
Der Begriff Lymphome bezeichnet eine Gruppe von Krebserkrankungen, die vom lymphatischen System ausgehen. Man unterscheidet zwei Hauptkategorien von Lymphomen: die Hodgkin Lymphome (auch Morbus Hodgkin oder Lymphogranulomatose genannt) und die Non-Hodgkin-Lymphome. Die kutanen Lymphome gehören zu den Non-Hodgkin-Lymphomen und betreffen in erster Linie die Haut. Angaben der Cutaneous Lymphoma Foundation zufolge ist das CTCL der häufigste Typ des kutanen Lymphoms. Klinisch zeigt sich die Erkrankung typischerweise als rote, schuppige Flecken oder verdickte Hautplaques, die häufig dem Erscheinungsbild eines Ekzems oder einer chronischen Dermatitis sehr ähnlich sind. Bei Fortschreiten der Erkrankung über die Haut hinaus können Hauttumore, Geschwüre und Exfoliation auftreten, die wiederum von Juckreiz und Infektionen als Komplikationen begleitet werden können. Fortgeschrittene Stadien zeichnen sich definitionsgemäß durch die Beteiligung von Lymphknoten, des peripheren Bluts und innerer Organe aus. Laut Angaben in der veröffentlichten Literatur findet sich eine Expression von CD30 auf CTCL-Läsionen bei etwa 50 Prozent der CTCL-Patienten.

Zur Standardtherapie bei CTCL gehören an der Haut ansetzenden Therapien, Strahlentherapie und systemische Therapien oder eine Kombination dieser Verfahren. Die derzeit für die Behandlung zugelassenen Therapien zeigten Raten des objektiven Ansprechens von 30 bis 45 Prozent, wobei die Rate kompletterer Remissionen gering war.

Über ADCETRIS
ADCETRIS ist ein ADC aus einem monoklonalen Anti-CD30-Antikörper, das mithilfe geschützter Technologien von Seattle Genetics mit einem durch Protease spaltbaren Linker an Monomethylauristatin E (MMAE), einen Mikrotubuli-zerstörenden Wirkstoff, gebunden wird. Das Linkersystem des ADC ist so konzipiert, dass es in der Blutbahn stabil bleibt. Erst nach Internalisierung des Konjugats in die CD30-positiven Tumorzellen wird MMAE freigesetzt.

ADCETRIS zur intravenösen Infusion hat von der US-Gesundheitsbehörde FDA die Zulassung für vier Indikationen erhalten: (1) reguläre Zulassung zur Behandlung von Patienten mit pcALCL und CD30-exprimierender MF, die zuvor eine systemische Therapie erhalten haben, (2) reguläre Zulassung zur Behandlung von Patienten mit klassischem Hodgkin-Lymphom nach dem Versagen einer autologen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (auto-HSCT) oder nach dem Versagen von mindestens zwei vorherigen Polychemotherapien bei Patienten, bei denen keine auto-HSCT in Betracht kommt, (3) reguläre Zulassung zur Behandlung von Patienten mit klassischem Hodgkin-Lymphom mit hohem Rezidiv- oder Progressionsrisiko zur Post-auto-HSCT-Konsolidierung, und (4) beschleunigte Zulassung zur Behandlung von Patienten mit systemischem anaplastisch-großzelligem Lymphom (sALCL) nach dem Versagen von mindestens einer vorherigen Polychemotherapie. Die sALCL-Indikation ist in einem beschleunigten Verfahren basierend auf der Gesamtansprechrate zugelassen. Eine dauerhafte Zulassung für die sALCL-Indikation kann von der Überprüfung und Beschreibung des klinischen Nutzens in bestätigenden Studien abhängen.

Health Canada hat ADCETRIS für rezidiviertes oder refraktäres Hodgkin-Lymphom und sALCL im Jahr 2013 mit Auflagen zugelassen und ADCETRIS eine uneingeschränkte Zulassung für die Post-ASCT-Konsolidierungstherapie bei Patienten mit Hodgkin-Lymphom mit erhöhtem Rezidiv- oder Progressionsrisiko erteilt.

ADCETRIS hat im Oktober 2012 von der Europäischen Kommission eine Marktzulassung unter Auflagen für zwei Indikationen erhalten: (1) Zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem CD30-positivem Hodgkin-Lymphom nach autologer Stammzelltransplantation (ASCT) oder im Anschluss an mindestens zwei vorhergehende Therapien, wenn ASCT oder Polychemotherapie keine Behandlungsoptionen sind, und (2) zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem sALCL. Die Europäische Kommission verlängerte die gegenwärtige bedingte Marktzulassung von ADCETRIS und ließ ADCETRIS für die Behandlung erwachsener Patienten mit CD30-positivem Hodgkin-Lymphom zu, bei denen nach ASCT ein erhöhtes Rezidiv- oder Progressionsrisiko besteht.

ADCETRIS hat von den Aufsichtsbehörden in mehr als 65 Ländern eine Marktzulassung bei rezidiviertem oder refraktärem Hodgkin-Lymphom und sALCL erhalten. Bitte beachten Sie die nachstehenden wichtigen Sicherheitshinweise.

ADCETRIS wird derzeit in mehr als 70 laufenden klinischen Studien auf breiter Basis untersucht, darunter eine Phase-3-Studie zur Anwendung als Erstlinientherapie beim Hodgkin-Lymphom (ECHELON-1) und eine weitere Phase-3-Studie zur Anwendung als Erstlinientherapie bei CD30-positiven peripheren T-Zell-Lymphomen (ECHELON-2) sowie Studien zu zahlreichen weiteren Arten von CD30-exprimierenden Malignomen.

Seattle Genetics und Takeda entwickeln ADCETRIS gemeinsam. Gemäß den Bedingungen der Kooperationsvereinbarung hält Seattle Genetics die Vermarktungsrechte an ADCETRIS in den USA und Kanada und Takeda für den Rest der Welt. Seattle Genetics und Takeda tragen die Finanzierungskosten der gemeinsamen Entwicklung von ADCETRIS zu gleichen Teilen, einzig in Japan ist Takeda für die Entwicklungskosten allein zuständig.

Über Takeda Pharmaceutical Company
Takeda Pharmaceutical Company Limited ist ein global tätiges, forschungs- und entwicklungsorientiertes Pharmaunternehmen, das sich für bessere Gesundheit und eine bessere Zukunft für Patienten einsetzt, indem es wissenschaftliche Erkenntnisse in lebensverändernde Medikamente umwandelt. Takeda konzentriert seine Forschungs- und Entwicklungsbemühungen auf Onkologie, Gastroenterologie, Impfstoffe und mit dem Zentralnervensystem zusammenhängende Therapiebereiche sowie Impfstoffe. Takeda führt sowohl intern als auch über Partner Forschungs- und Entwicklungsaufgaben aus, um dadurch bei Innovationen an vorderster Front zu bleiben. Neue innovative Produkte, insbesondere in der Onkologie und Gastroenterologie, sowie seine Präsenz in Wachstumsmärkten treiben das Wachstum von Takeda voran. Mehr als 30.000 Mitarbeiter setzen sich bei Takeda für die Verbesserung der Lebensqualität von Patienten ein und arbeiten in über 70 Ländern mit Partnern im dortigen Gesundheitswesen zusammen. Weitere Informationen finden Sie unter http://www.takeda.com/news.

Weitere Informationen über Takeda finden Sie auf der Unternehmenswebsite unter www.takeda.com. Weitere Informationen über Takeda Oncology, die Marke für die globale Onkologie-Sparte von Takeda Pharmaceutical Company Limited, finden Sie unter www.takedaoncology.com.

Wichtige Sicherheitshinweise zu ADCETRIS (Brentuximab Vedotin) in der Europäischen Union

GEGENANZEIGEN

ADCETRIS ist bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen Brentuximab Vedotin und seinen sonstigen Bestandteilen kontraindiziert. Überdies ist die gleichzeitige Anwendung von ADCETRIS und Bleomycin aufgrund von pulmonaler Toxizität kontraindiziert.

BESONDERE WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN

Progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML): Bei mit ADCETRIS behandelten Patienten kann eine Reaktivierung des John Cunningham Virus (JCV) zu PML und in der Folge zum Tod führen. Von PML wurde bei Patienten berichtet, die ADCETRIS erhielten, nachdem sie zuvor mehrere andere Chemotherapien erhalten hatten.

Die Patienten sollten streng auf neue oder sich verschlechternde neurologische, kognitive oder verhaltensbezogene Anzeichen oder Symptome überwacht werden, die auf PML hinweisen können. Möglichkeiten zur Abklärung des PML-Verdachts schließen neurologische Untersuchung, Gadolinium-Kontrast-MRT des Gehirns und Liquoranalyse auf JCV-DNA mittels durch Polymerase-Kettenreaktion oder Hirnbiopsie mit Nachweis von JCV ein. Die Verabreichung von ADCETRIS muss bei jedem Verdacht auf PML unterbrochen und dauerhaft eingestellt werden, wenn die Diagnose PML bestätigt wird.

Pankreatitis: Bei mit ADCETRIS behandelten Patienten wurden akute Pankreatitiden beobachtet. Von Fällen mit tödlichem Ausgang wurde berichtet. Patienten sollten streng auf neu auftretende oder sich verschlimmernde Bauchschmerzen überwacht werden, die auf akute Pankreatitis hinweisen können. Für die Abklärung am Patienten sollten körperliche Untersuchungen, Laboruntersuchungen auf Serumamylase und Serumlipase sowie bildgebende Verfahren des Abdomens, wie etwa Ultraschall und andere geeignete Diagnostikmethoden, herangezogen werden. Bei Verdacht auf akute Pankreatitis sollte ADCETRIS unterbrochen werden. Wenn sich die Diagnose einer akuten Pankreatitis bestätigt, muss ADCETRIS abgesetzt werden.

Pulmonale Toxizität: Bei Patienten, denen ADCETRIS verabreicht wurde, sind Fälle von pulmonaler Toxizität berichtet worden, einige davon mit tödlichem Ausgang. Auch wenn ein kausaler Zusammenhang mit ADCETRIS nicht gesichert ist, kann das Risiko einer pulmonalen Toxizität nicht ausgeschlossen werden. Neue bzw. sich verschlimmernde pulmonale Symptome sind unverzüglich abzuklären und entsprechend zu behandeln.

Schwere Infektionen und opportunistische Infektionen: Bei mit ADCETRIS behandelten Patienten sind schwere Infektionen wie Pneumonie, Staphylokokken-Bakteriämie, Sepsis beziehungsweise septischer Schock (einschließlich tödlicher Ausgänge) und Herpes zoster sowie opportunistische Infektionen wie Pneumocystis-Pneumonie (Pneumocystis jiroveci) und orale Candidamykose aufgetreten. Die Patienten sollten während der Behandlung sorgfältig auf mögliche Anzeichen einer schweren oder opportunistischen Infektion überwacht werden.

Infusionsbedingte Reaktionen (Infusion-Related Reactions, IRR): Bei der ADCETRIS-Therapie sind infusionsbedingte Sofort- und Spätreaktionen sowie anaphylaktische Reaktionen aufgetreten. Patienten sind während und nach einer Infusion sorgfältig zu überwachen. Bei Auftreten einer anaphylaktische Reaktion muss die Gabe von ADCETRIS sofort endgültig abgebrochen und eine geeignete medizinische Behandlung eingeleitet werden. Wenn eine IRR auftritt, müssen die Infusion unterbrochen und geeignete medizinische Maßnahmen eingeleitet werden. Die Infusion kann nach Abklingen der Symptome mit einer langsameren Geschwindigkeit wieder begonnen werden. Patienten, bei denen bereits eine infusionsbedingte Reaktion aufgetreten ist, sollten für nachfolgende Infusionen entsprechend prämediziert werden. Bei Patienten mit ADCETRIS-Antikörpern treten IRRs häufiger auf und verlaufen schwerer.

Tumorlyse-Syndrom (TLS): Unter ADCETRIS wurde von Fällen von TLS berichtet. Bei Patienten mit rasch proliferierenden Tumoren und hoher Tumorlast besteht das Risiko eines TLS. Diese Patienten sollten streng überwacht und mit den besten medizinischen Verfahren behandelt werden.

Periphere Neuropathie (PN): Die Behandlung mit ADCETRIS kann eine sensorische oder motorische PN verursachen. Eine durch ADCETRIS ausgelöste periphere Neuropathie ist typischerweise kumulativ und in den meisten Fällen reversibel. Die Patienten sollten auf Anzeichen einer PN überwacht werden, wie beispielsweise Hypästhesie, Hyperästhesie, Parästhesie, unangenehme und brennende Empfindungen, neuropathische Schmerzen oder Schwäche. Bei Patienten mit neuer oder sich verschlimmernder PN kann eine Verzögerung und eine Verringerung der Dosis oder ein Abbruch der ADCETRIS-Therapie erforderlich sein..

Hämatologische Toxizitäten: Bei ADCETRIS können Anämie 3. oder 4. Grades, Thrombozytopenie und anhaltende (eine Woche oder länger) Neutropenie 3. oder 4. Grades auftreten. Vor der Verabreichung jeder Dosis sollte das große Blutbild überwacht werden.

Febrile Neutropenie: Über Fälle von febriler Neutropenie wurden berichtet. Patienten sind streng auf Fieber zu überwachen und beim Auftreten einer febrilen Neutropenie mit den besten medizinischen Verfahren zu behandeln.

Stevens-Johnson-Syndrom (SJS): Bei der ADCETRIS-Therapie wurde über Fälle von SJS und toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN) berichtet. Von Fällen mit tödlichem Ausgang wurde berichtet. Wenn ein SJS oder TEN auftritt, muss die Behandlung mit ADCETRIS abgebrochen und eine geeignete medizinische Behandlung eingeleitet werden.

Gastrointestinale (GI) Komplikationen:Über Magen-Darm-Komplikationen, teilweise mit tödlichem Ausgang, wurden berichtet, darunter Darmverschluss, Ileus, Enterocolitis, neutropenische Kolitis, Erosionen, Geschwüre, Perforationen und Blutungen. Neue oder sich verschlimmernde Magen-Darm-Symptome sind unverzüglich abzuklären und entsprechend zu behandeln.

Hepatotoxizität:Es wurde von erhöhte Alanin-Aminotransferase (ALT)- und Aspartat-Aminotransferase (AST)-Werten berichtet, darunter auch schwere Fälle von Lebertoxizität, teilweise mit tödlichem Ausgang. Die Leberfunktion sollte bei Patienten, die ADCETRIS erhalten, vor Einleitung der Therapie und dann in regelmäßigen Abständen überprüft werden. Bei Patienten mit Lebertoxizität kann eine Verzögerung oder Veränderung der Dosis oder ein Abbruch der ADCETRIS-Therapie erforderlich sein.

Hyperglykämie: In Studien traten bei Patienten mit einem erhöhten Body-Mass-Index (BMI) mit oder ohne Vorgeschichte von Diabetes mellitus Fälle von Hyperglykämie auf. Allerdings sollten bei jedem Patienten, bei dem ein hyperglykämisches Ereignis auftritt, die Glukosewerte im Serum streng überwacht werden. Bei Bedarf sollte eine geeignete Diabetestherapie erfolgen.

Eingeschränkte Nieren- und Leberfunktion: Es liegen nur begrenzte Erfahrungen bei Patienten mit eingeschränkter Nieren - und Leberfunktion vor. Die verfügbaren Daten deuten darauf hin, dass die MMAE-Ausscheidung durch schwere Nieren- oder Leberfunktionsstörungen und durch niedrige Serum-Albumin-Konzentrationen beeinträchtigt werden könnte. Die empfohlene Anfangsdosis beträgt Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion oder stark eingeschränkter Nierenfunktion 1,2 mg/kg. Diese wird als intravenöse Infusion über 30 Minuten alle 3 Wochen verabreicht. Patienten mit eingeschränkter Nieren- und Leberfunktion sollten streng auf das Auftreten unerwünschter Ereignisse überwacht werden.

Natriumgehalt der sonstigen Bestandteile: Eine Dosis dieses Arzneimittels enthält maximal 2,1 mmol (47 mg) Natrium. Dies ist bei Patienten mit kontrollierter Natriumdiät zu beachten.

WECHSELWIRKUNGEN
Patienten, die einen starken CYP3A4- und P-gp-Inhibitor in Verbindung mit ADCETRIS erhalten, haben gegebenenfalls ein erhöhtes Neutropenierisiko und sollten streng überwacht werden. Die gleichzeitige Gabe von ADCETRIS und einem CYP3A4-Induktor veränderte die Plasma-Exposition von ADCETRIS nicht, reduzierte jedoch dem Anschein nach die Plasmakonzentration der MMAE-Metaboliten, die analysiert werden konnten. Es wird nicht davon ausgegangen, dass ADCETRIS die Exposition gegenüber Arzneimitteln, die über CYP3A4-Enzyme metabolisiert werden, beeinflusst.

SCHWANGERSCHAFT: Frauen im gebärfähigen Alter sollen während und bis sechs Monate nach der Behandlung mit ADCETRIS zwei zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden. Bisher liegen keine Daten zur Anwendung von ADCETRIS bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben jedoch eine Reproduktionstoxizität gezeigt. ADCETRIS darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der potentielle Nutzen für die Mutter ist deutlich größer als das mögliche Risiko für das Ungeborene. Wenn eine schwangere Frau behandelt werden soll, so ist sie unmissverständlich über das potenzielle Risiko für das Ungeborene aufzuklären.

STILLZEIT: Es liegen keine Daten darüber vor, ob ADCETRIS oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Darum kann ein Risiko für das Neugeborene/den Säugling nicht ausgeschlossen werden. Angesichts des potenziellen Risikos ist eine Entscheidung zu treffen, ob das Abstillen oder die Unterbrechung/Aufgabe der ADCETRIS-Therapie ratsamer ist.

FERTILITÄT: In präklinischen Studien verursachte die Behandlung mit ADCETRIS Hodentoxizität und kann möglicherweise die männliche Fertilität verändern. Männern, die mit diesem Arzneimittel behandelt werden, wird empfohlen, während der Behandlung und bis zu sechs Monate nach der letzten Dosis kein Kind zu zeugen.

NEBENWIRKUNGEN

Schwere Nebenwirkungen waren: Lungenentzündung, akutes Atemnotsyndrom, Kopfschmerzen, Neutropenie, Thrombozytopenie, Verstopfung, Durchfall, Erbrechen, Übelkeit, Fieber, motorische und sensorische periphere Neuropathie, Hyperglykämie, demyelinisierende Polyneuropathie, Tumorlyse-Syndrom und Stevens-Johnson-Syndrom.

In den klinischen Studien zu ADCETRIS wurden die folgenden Nebenwirkungen als sehr häufig (≥1/10) eingestuft: Infektionen, Infektionen der oberen Atemwege, Neutropenie, (sensorische und motorische) periphere Neuropathie, Husten, Atemnot, Durchfall, Übelkeit, Erbrechen, Verstopfung, Bauchschmerzen, Haarausfall, Juckreiz, Muskelschmerz, Gelenkschmerzen, Müdigkeit, Schüttelfrost, Fieber und Infusionsreaktionen sowie Gewichtsverlust. Als häufig (≥1/100 bis <1/10) wurden folgende Nebenwirkungen eingestuft: Sepsis/septischer Schock, Herpes zoster, Pneumonie, Herpes simplex, Anämie, Thrombozytopenie, Hyperglykämie, Schwindel, demyelinisierende Polyneuropathie, erhöhte ALT/AST-Werte, Hautausschlag und Rückenschmerzen.

Wichtige Sicherheitshinweise zu ADCETRIS (Brentuximab Vedotin) in den USA

GERAHMTER WARNHINWEIS: PROGRESSIVE MULTIFOKALE LEUKENZEPHALOPATHIE (PML)
Bei mit ADCETRIS behandelten Patienten kann eine Infektion mit dem JC-Virus zu PML und in der Folge zum Tod führen.

Gegenanzeige
Die gleichzeitige Anwendung von ADCETRIS und Bleomycin ist aufgrund von pulmonaler Toxizität kontraindiziert (z. B. interstitielle Infiltration und/oder Entzündung).

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

• Periphere Neuropathie (PN): Die Behandlung mit ADCETRIS verursacht eine vorwiegend sensorische PN. Von Fällen motorischer PN wurde ebenfalls berichtet. Eine durch ADCETRIS ausgelöste PN ist kumulativ. Patienten sind hinsichtlich des Auftretens von Symptomen wie Hypästhesie, Hyperästhesie, Parästhesie, unangenehme und brennende Empfindungen, neuropathischer Schmerz oder Schwäche zu überwachen. Bei einem Auftreten dieser Symptome sind entsprechende Dosisänderungen vorzunehmen.
• Anaphylaktische und infusionsbedingte Reaktionen: Infusionsreaktionen (IRR), darunter anaphylaktische Reaktionen, sind im Zusammenhang mit ADCETRIS aufgetreten. Patienten sollten während der Infusion überwacht werden. Beim Auftreten einer IRR ist die Infusion zu unterbrechen und es sind geeignete medizinische Maßnahmen zu ergreifen. Bei einer anaphylaktischen Reaktion ist die Infusion sofort dauerhaft abzubrechen und eine geeignete medizinische Behandlung durchzuführen. Patienten, bei denen früher eine Infusionsreaktion aufgetreten war, sollten auf nachfolgende Infusionen vorbereitet werden. Eine Prämedikation kann Acetaminophen, ein Antihistamin und ein Kortikosteroid umfassen.
• Hämatologische Toxizitäten: Unter ADCETRIS können anhaltende (≥ 1 Woche) schwere Neutropenie und Thrombozytopenie oder Anämie 3. oder 4. Grades auftreten. Von Fällen febriler Neutropenie unter ADCETRIS wurde berichtet. Vor jeder Dosis ADCETRIS sollte ein großes Blutbild erstellt werden Bei Patienten mit einer Neutropenie 3. oder 4. Grades ist eventuell eine häufigere Überwachung angeraten. Patienten sollten auf Fieber überwacht werden. Entwickelt sich eine Neutropenie 3. oder 4. Grades, könnte diese durch eine Verzögerung oder Senkung der Dosis, Therapieabbruch oder durch G-CSF-Prophylaxe mit Nachdosierung behandelt werden.
• Schwere Infektionen und opportunistische Infektionen: Bei mit ADCETRIS behandelten Patienten wurde von Infektionen wie Lungenentzündung, Bakteriämie und Sepsis oder septischer Schock (darunter mit tödlichem Ausgang) berichtet. Patienten sollten während der Behandlung streng auf mögliche bakterielle, Pilz- oder Virusinfektionen überwacht werden.
• Tumorlyse-Syndrom: Patienten mit rasch proliferierenden Tumoren und hoher Tumorlast sind streng zu überwachen.
• Erhöhte Toxizität bei schwerer Niereninsuffizienz: Nebenwirkungen 3. Grades oder höher und Todesfälle traten bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz häufiger auf als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Die Gabe von ADCETRIS ist bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz zu vermeiden.
• Erhöhte Toxizität bei mittlerer oder schwerer Leberinsuffizienz: Nebenwirkungen 3. Grades oder höher und Todesfälle traten bei Patienten mit mittlerer oder schwerer Leberinsuffizienz häufiger auf als bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Die Gabe von ADCETRIS ist bei Patienten mit mittlerer oder schwerer Leberinsuffizienz zu vermeiden.
• Hepatotoxizität: Bei mit ADCETRIS behandelten Patienten sind schwere Fälle von Hepatotoxizität, darunter mit tödlichem Ausgang, aufgetreten Die Fälle entsprachen einer hepatozellulären Schädigung, einschließlich erhöhter Transaminase- und/oder Bilirubin-Werte, und ereigneten sich nach der ersten ADCETRIS-Dosis oder einer Reexposition. Eine bereits vorliegende Lebererkrankung, erhöhte Baseline-Leberenzymwerte und Begleitmedikationen können das Risiko ebenfalls erhöhten. Die Leberenzym- und Bilirubin-Werte sind zu überwachen. Bei Patienten mit neuer, sich verschlimmernder oder wiederauftretender Hepatotoxizität kann eine Verzögerung oder Veränderung der Dosis oder ein Abbruch der ADCETRIS-Therapie erforderlich sein.
• Progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML): Bei mit ADCETRIS behandelten Patienten wurden Infektionen mit dem JC-Virus berichtet, die zu PML und in der Folge zum Tod führten. Die ersten Symptome ereigneten sich zu verschiedenen Zeiten nach Beginn der Therapie mit ADCETRIS, wobei einige Fälle innerhalb von drei Monaten nach der ersten Exposition auftraten. Weitere, neben der Therapie mit ADCETRIS möglicherweise dazu beitragende Faktoren, umfassen frühere Therapien sowie Grunderkrankungen, die eine Immunsuppression verursachen könnten. Die Diagnose von PML sollte bei allen Patienten erwogen werden, die neu auftretende Anzeichen und Symptome von Störungen des Zentralnervensystems aufweisen. Die Verabreichung von ADCETRIS ist bei einem Verdacht auf PML zu unterbrechen und bei einer Bestätigung der Diagnose abzubrechen.
• Pulmonale Toxizität:Es wurde von Ereignissen einer nichtinfektiösen pulmonalen Toxizität wie Pneumonitis, interstitielle Lungenerkrankung und akutes Atemnotsyndrom, darunter mit tödlichem Ausgang, berichtet. Patienten sind auf Anzeichen und Symptome pulmonaler Toxizität, darunter Husten und Atemnot, zu überwachen. Im Fall von neuen oder sich verschlimmernden pulmonalen Symptomen ist die Verabreichung von ADCETRIS während der Untersuchung bis zur Besserung der Symptomatik zu unterbrechen.
• Schwere dermatologische Reaktionen Es wurde vom Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN), darunter mit tödlichem Ausgang, unter ADCETRIS berichtet. Tritt ein SJS oder TEN auf, ist die Behandlung mit ADCETRIS abzubrechen und eine geeignete medizinische Behandlung einzuleiten..
• Gastrointestinale (GI) Komplikationen: ei mit ADCETRIS behandelten Patienten wurde von Fällen von akuter Pankreatitis, darunter mit tödlichem Ausgang, berichtet. Weitere tödliche und schwere GI-Komplikationen, darunter Perforation, Blutungen, Erosionen, Geschwüre, Darmverschluss, Enterokolitis, neutropenische Kolitis und Ileus, wurden bei mit ADCETRIS behandelten Patienten berichtet. Ein Lymphom mit einem bereits bestehenden GI-Befall kann das Risiko einer Perforation erhöhen. Bei dem Auftreten von neuen oder sich verschlimmernden GI-Symptomen sollte umgehend eine diagnostische Abklärung erfolgen und eine entsprechende Behandlung durchgeführt werden.
• Embryofetale Toxizität: Basierend auf dem Wirkungsmechanismus und Untersuchungen bei Tieren kann ADCETRIS zu einer Schädigung des ungeborenen Lebens führen. Frauen im gebärfähigen Alter ist anzuraten, während der Behandlung mit ADCETRIS und mindestens sechs Monate nach der letzten ADCETRIS-Dosis nicht schwanger zu werden.

Die häufigsten (≥ 20 %) Nebenwirkungen: periphere sensorische Neuropathie, Müdigkeit, Übelkeit, Durchfall, Neutropenie, Infektionen der oberen Atemwege und Fieber.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln
Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-Inhibitoren oder -Induktoren und von P-gp-Inhibitoren beeinflusst möglicherweise die Exposition gegenüber Monomethylauristatin E (MMAE).

Anwendung bei bestimmten Patientenpopulationen
Mäßig oder schwer eingeschränkte Leberfunktion oder schwer eingeschränkte Nierenfunktion: MMAE-Exposition und Nebenwirkungen sind erhöht. Eine Anwendung ist zu vermeiden.

Männern mit Frauen im gebärfähigen Alter als Sexualpartner ist anzuraten, während der Behandlung mit ADCETRIS und mindestens sechs Monate nach der letzten ADCETRIS-Dosis wirksame Methoden zur Schwangerschaftsverhütung anzuwenden.

Patienten sollte nahegelegt werden, eine Schwangerschaft sofort zu melden und während der Behandlung mit ADCETRIS das Stillen zu vermeiden.

Weitere wichtige Sicherheitsinformationen, darunter besondere Warnhinweise (Boxed WARNING), sind den vollständigen Verschreibungsinformationen für ADCETRIS unter www.seattlegenetics.com oder www.ADCETRIS.com zu entnehmen.

¹ Der bewährte Skindex-29-Fragebogen ist ein dreidimensionaler, speziell auf die Dermatologie zugeschnittener Fragebogen zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität (HRQL). 29 Punkte werden dabei zu drei Bereichen zusammengestellt: Symptome, Emotionen und Funktion. Die Scores für die einzelnen Bereiche und der Gesamt-Score werden auf einer 100-Punkte-Skala ausgewiesen, wobei höhere Scores eine geringere Lebensqualität anzeigen. https://doi.org/10.1038/jid.2009.404

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