I dati aggiornati dello studio clinico di fase I su IDHIFA® (enasidenib) orale dimostrano che il trattamento ha portato a risposte complete e durature nei pazienti con Leucemia Mieloide Acuta recidivata o refrattaria e mutazione IDH2

Tassi di risposta globale (ORR) del 40,3% e completa (CR) del 19,3%, con durata di risposta pari a 5,8 mesi per i pazienti ORR e 8,8 mesi per i pazienti in CR.

Il profilo di sicurezza globale è risultato coerente con i dati precedentemente riportati.

Pubblicazioni online in contemporanea di dati clinici e traslazionali sulla rivista Blood.

MILANO--()--Celgene Corporation (NASDAQ: CELG) e Agios Pharmaceuticals, Inc. (NASDAQ: AGIO) hanno annunciato nuovi dati di efficacia e sicurezza dallo studio clinico in corso di fase I / II mirato alla sperimentazione del farmaco orale IDHIFA® (enasidenib) nei pazienti con leucemia mieloide acuta in recidiva o refrattaria (LMA R/R) e mutazione di IDH2 (isocitrato deidrogenasi-2). Enasidenib è il primo inibitore orale per l’enzima mutato IDH2 che ha dimostrato nello studio un tasso di risposta globale del 40,3% con un tasso di risposta completo del 19,3%. I dati sono stati presentati in una oral session durante il Congresso annuale dell’ASCO (American Society of Clinical Oncology) e pubblicati online in contemporanea sulla rivista Blood.*

«I risultati aggiornati dello studio di fase I, compresa la durata della risposta, consolidano il potenziale di enasidenib come terapia innovativa per i pazienti con LMA recidivata o refrattaria e mutazione IDH2», dichiara Michael Pehl, Presidente Ematologia/Oncologia Celgene. «I pazienti hanno poche opzioni terapeutiche per la Leucemia Mieloide Acuta in recidiva o refrattaria e quindi siamo ansiosi di procedere per rendere disponibile questa potenziale terapia il prima possibile».

Al 15 aprile 2016 un totale di 239 pazienti con neoplasie ematologiche maligne avanzate positive per la mutazione IDH2, 176 dei quali avevano LMA in recidiva o refrattaria, sono stati arruolati per lo studio di fase I. I dati riportati comprendono i pazienti che hanno ricevuto dosi giornaliere totali di enasidenib da 50 mg a 650 mg nel braccio di dose-escalation e 100 mg una volta al giorno nella fase I del braccio di espansione. Non è stata raggiunta una dose massima tollerata. L’età mediana dei pazienti arruolati nello studio è di 70 (con un range da 19 a 100). I pazienti con LMA in recidiva o refrattaria hanno ricevuto in media due linee precedenti di terapia (con un range da 1 a 14).

Il profilo di sicurezza globale osservato con enasidenib è stato coerente con i dati precedentemente riportati. Il 24% dei pazienti hanno avuto eventi avversi gravi (SAE) correlati al trattamento, in particolare la sindrome da differenziazione IDH (8%), leucocitosi (4%), sindrome da lisi tumorale (3%) e iperbilirubinemia (2%). Gli eventi avversi (AE) più comuni insorti erano nausea (46%), iperbilirubinemia (45%), diarrea (40%) e stanchezza (40%).

I dati dei 176 pazienti con LMA in recidiva o refrattaria con mutazione IDH2 hanno dimostrato un tasso di risposta globale del 40,3% (71 su 176 pazienti), che era l’endpoint primario dello studio. Inoltre, la percentuale di risposta completa è stata del 19,3% (34 su 176 pazienti). La durata mediana della risposta era 5,8 mesi [95% CI 3.9, 7.4] per tutti i pazienti che hanno avuto una risposta e 8,8 mesi [95% CI 6.4, NR] per i pazienti con CR. Il tempo medio alla prima risposta è stato di 1,9 mesi (0.5-9.4) e il tempo mediano per il CR è stato di 3,8 mesi (0.5-11.2). La sopravvivenza globale mediana (OS) osservata per i pazienti affetti da LMA in recidiva o refrattaria è stata di 9,3 mesi [95% CI 8.2, 10.9]. Inoltre, sono stati riportati risultati aggiuntivi come il miglioramento qualitativo della risposta nel tempo, il miglioramento dei parametri ematologici nel tempo, l’OS per i pazienti che hanno ottenuto una CR e l’indipendenza trasfusionale.

«In questo studio, oltre alla risposta completa, abbiamo anche osservato cambiamenti nelle risposte e nei parametri ematologici nel tempo», afferma Eytan Stein, M.D., lead investigator dello studio e Medico operante presso il Reparto Leucemia del Memorial Sloan Kettering Cancer Center. «Questo suggerisce che la differenziazione dei mieloblasti, resa possibile dall’inibizione dell’IDH2 mutato, può determinare l’efficacia clinica dell’enasidenib».

«Puntare sulle mutazioni IDH si pensa possa consentire la differenziazione delle cellule maligne e introduce un nuovo paradigma di trattamento per la LMA», dichiara Chris Bowden, Chief Medical Officer di Agios. «Questi dati dimostrano che l’inibizione dell’IDH svolge un ruolo importante nei segmenti della LMA e continuerà a darci informazioni per la nostra ricerca su questa nuova classe di potenziali terapie».

Ulteriori dati disponibili - la sindrome da differenziazione IDH e analisi traslazionali

Un’analisi separata della sindrome da differenziazione legata all’inibitore IDH (IDH-DS), associata a enasidenib, che includeva la revisione di un Comitato indipendente per la valutazione della sindrome da differenziazione (Differentiation Syndrome Review Committee - DSRC), è stata presentata come “poster discussion” durante il Convegno dell’ASCO. Il Comitato ha esaminato i casi di IDH-DS segnalati dall’investigator e ha determinato che 13 dei 27 casi potenziali erano coerenti con l’IDH-DS (11,9% dei 109 pazienti). Questi dati dimostrano che i sintomi dell’IDH-DS sono riconoscibili. L’IDH-DS rappresenta un nuovo riscontro clinico nei pazienti con LMA con mutazione IDH2 trattati con enasidenib, ed è probabilmente dovuto al suo presunto meccanismo d’azione, la differenziazione delle cellule leucemiche.

Oltre alla pubblicazione dei dati clinici, sono state pubblicate online su Blood anche ulteriori analisi che descrivono il meccanismo d’azione di enasidenib. Un’analisi di campioni dei pazienti ha confermato che l’efficacia preclinica di enasidenib e il suo meccanismo d’azione nell’inibizione dell’IDH2 mutato sono legati alla differenziazione delle cellule LMA. Gli autori sono arrivati alla conclusione che i dati forniscono approfondimenti sulla resistanza a enasidenib per futuri studi sul trattamento combinato basato sui meccanismi d’azione.

Sviluppo clinico

Enasidenib continua a essere studiato nei seguenti studi clinici in corso:

  • Studio IDHENTIFY di fase III che valuta l’efficacia e la sicurezza di enasidenib a confronto con i regimi convenzionali di cura nei pazienti anziani con LMA in recidiva o refrattaria con mutazione IDH2 (NCT02577406)
  • Studio di fase Ib di enasidenib o ivosidenib in combinazione con la chemioterapia standard di induzione e di consolidamento nei pazienti con nuova diagnosi di LMA (NCT02632708)
  • Studio di fase I/II di enasidenib o ivosidenib in combinazione con azacitidina nei pazienti con nuova diagnosi di LMA (NCT02677922)

La New Dug Application (NDA) per enasidenib è attualmente in Priority Review da parte di FDA (Food and Drug Administration) per il trattamento di pazienti con LMA in recidiva o refrattari con mutazione IDH2. La NDA un provvedimento di Prescription Drug User Fee Act (PDUFA) in atto dal 30 agosto 2017.

Ivosidenib (AG-120, interamente di proprietà di Agios) è un inibitore orale sperimentale per l’enzima mutato IDH1.

Studio AG221-C-001

Lo studio AG221-C-001 include tre parti: fase I di dose-escalation, parte 1 (fase I) di espansione e fase II di espansione.

Lo studio di fase I di dose-escalation è stato progettato per determinare la dose massima tollerata, la dose raccomandata per la fase II e per valutare l’efficacia e la sicurezza di enasidenib (AG-221/CC-90007) nelle persone con neoplasie ematologiche maligne e avanzate con mutazione IDH2. La parte 1 di espansione ha ulteriormente valutato la sicurezza, la tollerabilità e l’efficacia di enasidenib in persone con LMA in recidiva o refrattaria, LMA non trattata, sindrome mielodisplastica o altre neoplasie ematologiche maligne e avanzate con mutazione IDH2. Sulla base dell’attività clinica osservata nelle persone con LMA in recidiva o refrattaria, la fase II di espansione è stata progettata per valutare l’efficacia di enasidenib con la dose raccomandata giornaliera di 100 mg e per valutare ulteriormente la sicurezza per le persone con LMA in recidiva o refrattaria con mutazione IDH2. Lo studio non è stato progettato o supportato statisticamente per giungere a una conclusione sull’OS. Uno studio di fase III randomizzato controllato è stato iniziato con l’OS come endpoint primario.

Leucemia mieloide acuta

La LMA, un tumore del sangue e del midollo osseo caratterizzato da una rapida progressione della malattia, è la più comune leucemia acuta che colpisce gli adulti. Le cellule indifferenziate (blasti) proliferano nel midollo osseo piuttosto che maturare nelle cellule normali del sangue. L’incidenza della LMA aumenta notevolmente con l’età e, secondo la American Cancer Society, l’età media dell’insorgenza è 66 anni. La grande maggioranza dei pazienti non risponde alla chemioterapia e progredisce a recidiva. Il tasso di sopravvivenza a 5 anni per LMA è di circa dal 20 al 25%. Le mutazioni IDH2 sono presenti in un range tra l’8 e il 19% dei casi di LMA.

Agios

Agios è focalizzata sulla scoperta e lo sviluppo di nuovi farmaci sperimentali per il trattamento del cancro e delle malattie genetiche rare attraverso una leadership scientifica nel campo del metabolismo cellulare. Oltre a un’attiva pipeline di ricerca e di scoperta in entrambe le aree terapeutiche, Agios ha diversi farmaci sperimentali di prima classe nello sviluppo clinico e/o preclinico. Tutti i programmi di sviluppo clinico di Agios si concentrano su popolazioni di pazienti con mutazioni genetiche, sfruttando la conoscenza del metabolismo, della biologia e della genomica. Per ulteriori informazioni, visitare il sito della società www.agios.com.

Celgene

Celgene Corporation, con sede a Summit, New Jersey, è un’azienda biofarmaceutica globale e integrata impegnata principalmente nella scoperta, nello sviluppo e nella commercializzazione di terapie innovative per il trattamento di cancro e malattie infiammatorie attraverso soluzioni di nuova generazione nell’omeostasi delle proteine, immuno-oncologia, epigenetica, immunologia e neuroinfiammazione. Per ulteriori informazioni, visitare www.celgene.com.

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Collaborazione Agios/Celgene

IDHIFA® (enasidenib) e AG-881fanno parte della collaborazione strategica globale di Agios con Celgene Corporation focalizzata sul metabolismo del cancro. Secondo i termini dell’accordo di collaborazione del 2010, Celgene ha diritti di sviluppo e commercializzazione in tutto il mondo per enasidenib. Agios continua a svolgere attività di sviluppo clinico all’interno del programma di sviluppo di enasidenib ed è idoneo a ricevere il rimborso per tali attività di sviluppo, e fino a 95 milioni di dollari per altri pagamenti con la presupposizione di raggiungere determinate milestone, e royalty sulle vendite nette. Celgene e Agios intendono commercializzare enasidenib negli Stati Uniti. Celgene rimborserà Agios per i costi sostenuti per gli sforzi di co-commercializzazione.

Nota di avvertimento per le dichiarazioni previsionali

Questo comunicato stampa contiene dichiarazioni previsionali, che sono generalmente dichiarazioni che non sono fatti storici. Le dichiarazioni di prospettiva possono essere identificate con le parole “auspica che”, “si anticipa”, “si crede”, “si intende”, “si stima”, “si pianifica”, “si farà”, “prospettiva” ed espressioni simili. Le dichiarazioni previsionali si basano sui piani, le stime, le ipotesi e le proiezioni correnti del management e sono valide solo a partire dalla data in cui sono state dichiarate. Né Celgene né Agios si impegnano ad aggiornare qualsiasi dichiarazione di futuro alla luce di nuove informazioni o eventi futuri, salvo quanto diversamente chiesto dalla legge. Le dichiarazioni previsionali implicano rischi e incertezze intrinseche, la maggior parte dei quali è difficile da prevedere e sono generalmente al di là di ogni controllo aziendale. I risultati o i risultati effettivi possono essere diversi materialmente da quelli suggeriti nelle dichiarazioni previsionali a seguito dell’impatto di diversi fattori, molti dei quali sono discussi in modo più dettagliato nella Relazione Annuale sul modulo 10-K e altri report che ogni singola società ha depositato presso la Securities and Exchange Commission.

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Annapaola Mistretta – Senior Communication Manager
Via Mike Bongiorno 13
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Redazione.it@celgene.com

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