Les données provenant de l'essai clinique portant sur la combinaison d'Epacadostat et d' Opdivo® (nivolumab) démontrent des réponses cliniques durables chez les patients atteints d'un mélanome et d'un cancer...

Ces données ont soutenu le fait de faire avancer le programme de développement clinique pour epacadostat et Opdivo dans le traitement de ces types de cancers

La combinaison de l'inhibition de l'enzyme IDO1 plus Opdivo était généralement bien tolérée chez les patients atteints de certaines tumeurs solides avancées

WILMINGTON, Delaware, et NEW YORK--(BUSINESS WIRE)--Les données provenant de l'essai clinique portant sur la combinaison d'Epacadostat et d' Opdivo^® (nivolumab) démontrent des réponses cliniques durables chez les patients atteints d'un mélanome et d'un cancer de la tête et du cou

Incyte Corporation (Nasdaq:INCY) et Bristol-Myers Squibb Company (NYSE:BMY) ont annoncé aujourd'hui des données actualisées de l'essai clinique en cours de phase 1/2 ECHO-204 qui évalue l'innocuité et l'efficacité d'epacadostat, l'inhibuteur de l'enzyme IDO1 investigationnel oral d'Incyte, en combinaison avec Opdivo^® (nivolumab), l'inhibiteur du point de contrôle immunitaire PD-01 de Bristol-Myers Squibb, dans le traitement de nombreuses tumeurs solides avancées. Ces données seront soulignées aujourd'hui dans le cadre d'une présentation orale lors de la réunion annuelle de l'American Society of Clinical Oncology (ASCO) qui se tient à Chicago, dans l'Illinois.

Les données relatives à l'efficacité de ce traitement chez les patients atteints d'un carcinome épidermoïde de la tête et du cou, d'un mélanome avancé naïf aux traitements, d'un cancer des ovaires et d'un cancer colorectal, seront présentées aujourd'hui. Les données montrent que chez les patients atteints d'un mélanome avancé naïf aux traitements traités par epacadostat (100 mg ou 300 mg) plus nivolumab (n=40), le taux de réponse objectif combiné était de 63 % (25 patients sur 40), dont 2 réponses complètes et 23 réponses partielles, et le taux de contrôle de la maladie combiné était de 88% (35 patients sur 40). Chez les patients atteints d'un carcinome épidermoïde de la tête et du cou, traités antérieurement, traités par epacadostat (100 mg ou 300 mg) plus nivolumab (n=31), le taux de réponse objectif combiné était de 23% (7 patients sur 31), dont une réponse complète et 6 réponses partielles, et le taux de contrôle de la maladie combiné était de 61% (19 patients sur 31). Des réponses de la part des patients atteints d'un mélanome avancé naïf aux traitements et d'un carcinome épidermoïde de la tête et du cou ont été observés indépendamment de l'expression du PD-01 et le (état du VPH dans le cas du carcinome épidermoïde de la tête et du cou), et toutes les réponses étaient en cours d'obtention au moment de l'arrêt de réception des données (13 février 2017).

Les taux de réponse objectifs dans l'étude ECHO-204, les taux de contrôle de la maladie et la durée de la réponse
dans le mélanome avancé naïf aux traitements et le carcinome épidermoïde de la tête et du cou
n/N (%)	mélanome avancé naïf aux traitements			carcinome épidermoïde de la tête et du cou
	Tous les points	Dose d'epacadostat		Tous les points	Dose d'Epacadostat
	Total	Dose biquotidienne de 100 mg	Dose bioquotidienne de 300 mg	Total	Dose biquotidienne de 100 mg	300 mg BID
taux de réponse objectif combiné	25/40 (63)	6/6 (100)	19/34 (56)	7/31 (23) 1 réponses complètes 6 réponses partielles	1/7 (14)	6/24 (25)
	2 réponses complètes 23 réponses partielles	uniquement des réponses partielles	2 réponses complètes 17 réponses partielles		1 réponse partielle	1 réponse complète 5 réponses partielles
taux de contrôle de la maladie combiné	35/40	6/6	29/34	19/31	2/7	17/24
	(88)	(100)	(85)	(61)	(29)	(71)
DoR	25/25 réponses en cours			8/8 réponses en cours
	gamme comprise entre 1+ et 41+ semaines			gamme comprise entre 8+ et 32+ semaines

Epacadostat plus nivolumab n'ont pas fourni de signes d'efficacité chez les populations de patients non choisis, atteints d'un cancer colorectal et d'un cancer des ovaires.

"Les réponses cliniques dans l'essai ECHO-204 impliquant des patients atteints d'un mélanome et d'un carcinome épidermoïde de la tête et du cou, qui ont été traités par une combinaison d'epacadostat et de nivolumab soulignent à nouveau le bien-fondé de l'étude de l'utilité thérapeutique de l'inhibition de l'enzyme IDO1 plus PD-1 blocage, a déclaré Karl Lewis, M.D., professeur associé, Service d'Oncologie médicale, Faculté de Médecine de l'Université du Colorado. "Ces données provenant de l'essai préliminaire de phase 1/2 soutiennent une enquête plus approfondie sur cette nouvelle combinaison thérapeutique dans le cadre des programmes de phase 3 prévus," a-t-il ajouté.

Epacadostat plus nivolumab était généralement bien toléré chez les patients atteints de certaines tumeurs solides. Dans la phase 1 de l'essai (augmentation de la dose), 36 patients ont été recrutés et aucune toxicité limitant la dose n'a été observée. Parmi les 230 patients recrutés dans le cadre de la phase 2, les évènements indésirables liés au traitement les les plus fréquents (≥10%) relevés chez les patients recevant une dose biquotidienne d'epacadostat 100 mg (69 patients sur 230) ou une dose biquotidienne d'epacadostat 300 mg (161 patients 230) etOpdivo étaient l'éruption cutanée (35% et 32%, respectivement), la fatigue (23% et 38%, respectivement) et la nausée (19% et 21%, respectivement). L'éruption cutanée était l'évènement indésirable lié au traitement de Grade 3/4 le plus courant (10% [dose biquotidienne d'epacadostat 100 mg] et 15% [dose biquotidienne d'epacadostat 300 mg ]). Ce type d'évènement a conduit à l'interruption du traitement chez 6% (traités avec des doses de 100 mg) et 12% (traités avec des doses de 300 mg) des patients. On n'a observé aucun décès lié au traitement.

À propos de l'essai ECHO-204

L'étude ECHO-204 (NCT02327078) est une étude de Phase 1/2 qui évalue l'innocuité et l'efficacité de l'epacadostat, l'inhibiteur sélectif de l'enzyme IDO1 d'Incyte, combiné au nivolumab chez des sujets atteints de certaines tumeurs solides et lymphomes avancés, dont le mélanome, le cancer du poumon non à petites cellules, le cancer colorectal, le carcinome épidermoïde de la tête et du cou, le cancer des ovaires et le lymphome non-hodgkinien agressif à grandes cellules B ou lymphome de Hodgkin (en Phase 2, le lymphome diffus à grandes cellules B (LMNH-B) était le seul sous-type de lymphome non-hodgkinien agressif à grandes cellules B autorisé). Les patients déjà traités à l'aide de thérapies anti-PD-1, PD-L1, anti-CTLA-4 ou de thérapies ciblant spécifiquement la co-stimulation des cellules T ont été exclus de cet essai (à l'exception des sujets atteints de mélanome, pour lesquels un traitement antérieur de première intention à base d'anti-CTLA-4 était autorisé). Le recrutement des cohortes spécifiques à une tumeur pour la Phase 2 de l'essai (100 ou 300 mg BID d'epacadostat + nivolumab 240 Q2W) est en cours. Pour de plus amples informations à propos d'ECHO-204, veuillez visiter https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02327078.

À propos de l'epacadostat (INCB024360)

L'indoléamine 2,3-dioxygénase 1 (IDO1) est un enzyme immunosuppresseur clé qui module la réponse immunitaire antitumorale en promouvant la génération des cellules T régulatrices et en bloquant l'activation des cellules T effectrices, permettant ainsi la croissance tumorale laissant les cellules cancéreuses passer outre la surveillance immunitaire. L'epacadostat est un inhibiteur par voie orale, expérimental, très puissant et sélectif de l'enzyme IDO1 qui régule le micro-environnement immunitaire tumorale, restaurant ainsi des réponses immunitaires anti-tumorales efficaces. Dans les études à groupe unique, la combinaison d'epacadostat et des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires a démontré une preuve de concept chez les patients atteints de mélanomes non résécables ou métastatiques. Dans ces études, l'epacadostat combiné avec l'ipilimumab inhibiteur de CTLA-4 ou le KEYTRUDA inhibiteur de PD-1 a amélioré les taux de réponse en comparaison avec les études des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires seuls.

Bristol-Myers Squibb & l'immuno-oncologie : faire avancer la recherche en oncologie

Chez Bristol-Myers Squibb, les patients sont au centre de notre action. Notre vision de l'avenir des soins aux patients atteints d'un cancer est axée sur la recherche et le développement de médicaments transformationnels dans le domaine de l'immuno-oncologie pour les cancers difficiles à traiter, qui pourraient potentiellement améliorer les résultats de ces patients.

Nous agissons en faveur d'une meilleure connaissance scientifique de l'immuno-oncologie via notre portefeuille exhaustif de composés expérimentaux et d'agents agréés. Notre programme de développement clinique différencié étudie d'importantes populations de patients dans plus de 35 types de cancers, avec 14 molécules de stade clinique conçues pour cibler différentes voies du système immunitaire. Notre expertise approfondie et nos conceptions novatrices des essais cliniques nous positionnent favorablement pour faire progresser les thérapies immuno-oncologiques, immuno-oncologiques/ chimiothérapie, immuno-oncologiques/ thérapies ciblées et immuno-oncologiques/ radiothérapie dans plusieurs tumeurs et offrent potentiellement la prochaine vague de thérapies dans l'urgence. Nous continuons également à être à la pointe d'une recherche qui contribuera à faciliter une meilleure compréhension du rôle des biomarqueurs immunitaires et de la manière dont la biologie individuelle de la tumeur des patients peut être utilisée pour prendre des décisions de traitement tout au long de ce parcours.

Nous comprenons parfaitement que transformer la promesse de l'immuno-oncologie en une réalité pour les nombreux patients susceptibles de bénéficier de ces thérapies requiert non seulement des innovations de notre part mais également une étroite collaboration avec des experts de premier plan dans ce domaine. Les partenariats que nous avons conclus avec les universités, le gouvernement, les groupes de défense et les sociétés biotechnologiques soutiennent notre objectif collectif qui est de fournir de nouvelles options de traitement visant à faire progresser les normes de la pratique clinique.

À propos d'Opdivo

Opdivo est un inhibiteur du point de contrôle immunitaire à mort cellulaire programmée -1 (PD-1), conçu pour mobiliser le système immunitaire du corps de manière unique afin de rétablir la réponse immunitaire anti-tumorale. En mobilisant le propre système immunitaire du corps afin qu'il lutte contre le cancer, Opdivo est devenue une option de traitement majeure pour toute une gamme de cancers.

Le programme de développement global de premier plan d'Opdivo est basé sur l'expertise scientifique de Bristol-Myers Squibb dans le domaine de l'immuno-oncologie et inclut tout un éventail d'essais clinique de toutes phases, dont des essais de Phase 3, dans une multitude de types de tumeurs. A ce jour, le programme de développement clinique Opdivo a recruté plus de 25.000 patients. Les essais cliniques Opdivo ont contribué à une meilleure connaissance du rôle potentiel des biomarqueurs dans les soins aux patients, notamment pour ce qui est des avantages potentiels, pour les patients, du continuum de l'expression du PD-L1.

En juillet 2014, Opdivo fut le premier inhibiteur du point de contrôle immunitaire du PD-1 à obtenir l'approbation réglementaire à travers le monde. Opdivo est en cours d'approbation dans plus de 57 pays, dont les Etats-Unis, l'Union européenne et le Japon. En octobre 2015, le régime combiné d'Opdivo et de Yervoy fut la première combinaison immuno-oncologique à obtenir l'approbation réglementaire pour le traitement du mélanome métastatique et est actuellement approuvé dans plus de 47 pays, dont les Etats-Unis et l'Union européenne.

INDICATIONS POUR OPDIVO ET YERVOY & INFORMATIONS IMPORTANTES DE SECURITE

INDICATIONS

OPDIVO® (nivolumab) en tant qu'agent unique est indiqué pour le traitement des patients atteints d'un mélanome non résécable présentant une mutation V600E BRAF ou d'un mélanome métastatique. Cette indication est approuvée dans le cadre d'une procédure accélérée sur la base de la survie sans progression de la maladie. L'homologation permanente pour cette indication peut être subordonnée à la vérification du bénéfice clinique lors des essais confirmatoires.

OPDIVO® (nivolumab) en tant qu'agent unique est indiqué pour le traitement des patients atteints d'un mélanome non résécable présentant une mutation sauvage de type V600E BRAF ou d'un mélanome métastatique.

OPDIVO® (nivolumab), combiné au YERVOY® (ipilimumab), est indiqué pour le traitement des patients atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique. Cette indication est approuvée dans le cadre d'un programme d'homologation accélérée sur la base de la survie sans progression de la maladie. L'homologation permanente pour cette indication peut être subordonnée à la vérification et à la description du bénéfice clinique lors des essais confirmatoires.

OPDIVO® (nivolumab) est indiqué pour le traitement des patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) métastatique qui a progressé lors d'une chimiothérapie à base de platine, ou après celle-ci. Les patients présentant des mutations tumorales du R-EGF ou du NAC doivent suivre un traitement contre la progression de leur maladie, approuvé par la FDA, pour y remédier avant tout traitement par OPDIVO.

OPDIVO® (nivolumab) est indiqué pour le traitement des patients atteints d'un carcinome à cellules rénales avancé ayant reçu un agent anti-agiogénique antérieur.

OPDIVO® (nivolumab) est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d'un lymphome de Hodgkin classique qui a rechuté ou progressé après une greffe de cellules souches hématopoïétiques autologues et du brentuximab védotine, ou après au moins 3 séries de traitements systémiques dont une greffe de cellules souches hématopoïétiques autologues. Cette indication est approuvée dans le cadre d'une procédure d'homologation accélérée sur la base du taux de réponse global. L'homologation permanente pour cette indication peut être subordonnée à la vérification et à la description du bénéfice clinique lors des essais confirmatoires.

OPDIVO® (nivolumab) est indiqué pour le traitement des patients atteints d'un carcinome épidermoïde de la tête et du cou, récurrent ou métastatique, dont la maladie a progressé pendant le traitement à base de platine, ou après celui-ci.

OPDIVO® (nivolumab) est indiqué pour le traitement des patients atteints de carcinome urothélial localement avancé ou métastatique dont la maladie a progressé pendant une chimiothérapie à base de platine ou après celle-ci, ou dont la maladie a progressé au cours des 12 mois de traitement néoadjuvant ou adjuvant axé sur une chimiothérapie à base de platine. Cette indication est approuvée dans le cadre d'une procédure d'homologation accélérée basée sur le taux de réponse tumoral et la durée de la réponse. L'homologation permanente pour cette indication peut être subordonnée à la vérification et à la description du bénéfice clinique lors des essais confirmatoires.

INFORMATIONS IMPORTANTES DE SECURITE

MISE EN GARDE : EFFETS INDESIRABLES A MEDIATION IMMUNITAIRE

YERVOY peut conduire à des effets indésirables à médiation immunitaire graves et mortels. Ceux-ci peuvent atteindre n'importe quel système organique; cependant, les effets indésirables graves à médiation immunitaire les plus courants sont l'entérocolite, l'hépatite, la dermatite (notamment la nécrolyse épidermique toxique), la neuropathie et l'endocrinopathie. La majorité de ces effets à médiation immunitaire sont initialement apparues au cours du traitement; cependant, une minorité d'entre eux se sont produits plusieurs semaines, voire plusieurs mois, après l'interruption du traitement par YERVOY.

Evaluer les patients et rechercher des signes et symptômes d'entérocolite, de dermatite, de neuropathie et d'endocrinopathie, et évaluer les chimies chimiques via des tests de la fonction hépatique, une évaluation du taux de l'hormone adrénocorticotrope (ACTH) et des tests de la fonction thyroïdienne, en début de traitement et après administration de chaque dose.

Interrompre définitivement YERVOY et débuter un traitement de corticostéroïdes à forte dose à action systémique pour traiter les effets indésirables graves à médiation immunitaire.

La pneumonie à médiation immunitaire

OPDIVO peut entraîner une pneumonie à médiation immunitaire. Des cas mortels ont été signalés. Surveiller les patients et rechercher des signes et des symptômes d'une pneumonie à l'aide de l'imagerie radiographique. Administrer des corticostéroïdes en cas de pneumonie de grade 2 ou plus. Interrompre définitivement le traitement en cas de pneumonie de grade 3 ou 4, et le suspendre jusqu'à la guérison en cas de pneumonie de grade 2. Chez les patients recevant une monothérapie à base d'OPDIVO, des cas mortels de pneumonie à médiation immunitaire ont été signalés. Une pneumonie à médiation immunitaire s'est produite chez 3,1% (61 patients sur 1994) des patients, contre 6% des patients (25 patients sur 407) recevant OPDIVO plus YERVOY.

Dans les études Checkmate 205 et 039, la pneumonie, notamment la pneumopathie interstitielle, s'est produite chez 6,0% (16 patients sur 266) des patients recevant OPDIVO. La pneumonie à médiation immunitaire s'est produite chez 4,9% (13 patients sur 266) des patients recevant OPDIVO: Grade 3 (n=1) et Grade 2 (n=12).

La colite à médiation immunitaire

OPDIVO peut entraîner une colite à médiation immunitaire. Surveiller les patients et rechercher des signes et des symptômes d'une colite. Administrer des corticostéroïdes en cas de colite de Grade 2 (d'une durée de plus de 5 jours), 3, ou 4. Susprendre la monothérapie à base d'OPDIVO en cas de colite de Grade 2 ou 3 et interrompre définitivement le traitement en cas de colite de Grade 4 ou de colite récurrente dès la reprise d'OPDIVO. En cas d'administration combinée avec YERVOY, suspendre l'administration d'OPDIVO et de YERVOY pour la colite de Grade 2 et l'interrompre définitivement en cas de colite de Grade 3 ou 4 ou récurrente. Chez les patients recevant une monothérapie à base d'OPDIVO, la colite à médiation immunitaire s'est produite dans 2,9% des cas (58 patients sur 1994), contre 26% des cas (107 patients sur 407), dont trois mortels, chez les patients recevant OPDIVO plus YERVOY.

Dans une étude de Phase 3 distincte portant sur YERVOY 3 mg/kg, on a relevé une entérocolite à médiation immunitaire accompagnée de signes graves, mettant en danger la vie du patient, voire mortels (diarrhée de ≥7 selles par rapport à la normale, fièvre, iléus, signes peritonéaux; Grade 3-5) chez 34 (7%) patients. Parmi tous les patients traités par YERVOY dans le cadre de cette étude (n=511), 5 (1%) ont développé une perforation intestinale, 4 (0,8%) sont décédés suite à des complications et 26 (5%) ont été hospitalisés en raison d'une entérocolite grave.

L'hépatite à médiation immunitaire

OPDIVO peut entraîner une hépatite à médiation immunitaire. Surveiller les patients ayant des résultats anormaux aux tests hépatiques avant le traitement, et régulièrement pendant celui-ci. Administrer des corticostéroïdes en cas d'élévation des concentrations de transaminases de Grade 2 ou plus. Suspendre le traitement en cas d'hépatite de Grade 2 à médiation immunitaire et l'interrompre définitivement en cas d'hépatite de Grade 3 ou 4 à médiation immunitaire. Chez les patients recevant une monothérapie à base d'OPDIVO, on a observé une hépatite à médiation immunitaire chez 1,8% (35 patients sur 1994) des patients, contre 13% (51 patients sur 407) chez les patients recevant OPDIVO plus YERVOY.

Dans une étude distincte de Phase 3 portant sur YERVOY 3 mg/kg, on a observé une hépatotoxicité grave, mettant en danger la vie des patients voire mortelle (élévations des AST ou des ALT >5x LSN ou élévation totale des taux de bilirubine >3x LSN; Grade 3-5) chez 8 (2%) patients, dont une insuffisance hépatique fatale chez 0,2% et une hospitalisation pour 0,4% d'entre eux.

Les neuropathies à médiation immunitaire

Dans une étude distincte de Phase 3 portant sur YERVOY 3 mg/kg, 1 cas mortel de syndrome de Guillain-Barré et 1 cas de neuropathie moteur périphérique grave (Grade 3) ont été signalés.

Les endocrinopathies à médiation immunitaire

OPDIVO peut entraîner une hypophysite à médiation immunitaire, une insuffisance surrénalienne à médiation immunitaire, des troubles thyroïdiens autoimmuns et le diabète sucré de Type 1. Surveiller les patients et rechercher les signes et symptômes d'hypothysite, d'insuffisance surrénalienne, de fonction thyroïdienne avant le traitement et régulièrement pendant celui-ci, et d'hyperglycémie. Administrer un traitement hormonal substitutif selon les indications cliniques et des corticostéroïdes en cas d'hypophysite de Grade 2 ou plus. Suspendre le traitement en cas dhypophysite de Grade 2 ou 3 et l'interrompre définitivement en cas d'hypophysite de Grade 4. Administrer des corticostéroïdes en cas d'insuffisance surrénalienne de Grade 3 ou 4. Suspendre le traitement en cas d'hypophysite de Grade 2 et l'interrompre définitivement en cas d'insuffisance surrénalienne de Grade 3 ou 4. Administrer un traitement hormonal susbtitutif en cas d'hypothyroïdie. Débuter la prise en charge médicale afin de contrôler l'hyperthyroïdie. Suspendre OPDIVO en cas d'hyperglycémie de Grade 3 et l'interrompre définitivement en cas d'hyperglycémie de Grade 4.

Chez les patients recevant une monothérapie à base d'OPDIVO, une hypophysite a été observée chez 0,6% (12 patients sur 1994) des patients, contre 9% (36 patients sur 407) chez ceux recevant OPDIVO plus YERVOY. Chez les patients recevant une monothérapie à base d'OPDIVO, on a signalé une insuffisance surrénalienne chez 1% (20 patients sur 1994) des patients, contre 5% (21 patients sur 407) chez ceux recevant OPDIVO plus YERVOY. Chez les patients recevant une monothérapie à base d'OPDIVO, hypothyroïdie ou la thyroïdite résultant en hypothyroïdie s'est produite chez 9% (171 patients sur 1994) des patients. 2,7% (54 patients sur 1994) des patients recevant une monothérapie à base d'OPDIVO ont révélé une hyperthyroïdie, contre 8% (34 patients sur 407) de ceux recevant OPDIVO plus YERVOY. Chez les patients recevant OPDIVO plus YERVOY, l'hypothyroïdie ou thyroïdie résultant en hypothyroïdie s'est produite dans 22% (89 patients sur 407) des cas. Chez les patients recevant une monothérapie à base d'OPDIVO, le diabète s'est produit dans 0,9% (17 patients sur 1994) des cas, contre 1,5% (6 patients sur 407) chez ceux recevant OPDIVO plus YERVOY.

Dans une étude distincte de Phase 3 portant sur YERVOY 3 mg/kg, des endocrinopathies à médiation immunitaire, graves à mettant en danger la vie des patients, (nécessitant une hospitalisation, une intervention médicale d'urgence ou perturbant les activités de la vie quotidienne; Grade 3-4) se sont produites chez 9 (1,8%) patients. Les 9 patients souffraient d'hypopituitarisme et certains d'entre eux d'endocrinopathies additionnelles telles l'insuffisance surrénale, l'hypogonadisme et l'hypothyroïdie. 6 des 9 patients ont été hospitalisés en raison d'endocrinopathies graves.

La néphrite à médiation immunitaire et le dysfonctionnement rénal

OPDIVO peut entraîner une néphrite à médiation immunitaire. Surveiller les patients et rechercher les signes d'élévation du taux de créatinine sérique avant le traitement, et régulièrement pendant celui-ci. Administrer des corticostéroïdes en cas de taux de créatinine sérique augmentés de Grades 2-4. Suspendre le traitement à base d'OPDIVO en cas de taux de créatinine sérique de Grade 2 ou 3 et l'interrompre définitivement en cas de taux de créatinine sérique augmenté de Grade 4. Chez les patients recevant une monothérapie à base d'OPDIVO, une néphrite à médiation immunitaire et un dysfonctionnement rénal se sont produits chez 1,2% (23 patients sur 1994) des patients, contre 2,2% (9 patients sur 407) chez ceux recevant OPDIVO plus YERVOY.

Les effets cutanés indésirables à médiation immunitaire et la dermatite

OPDIVO peut entraîner une éruption cutanée à médiation immunitaire, dont le syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et la nécrolyse épidermique toxique (TEN), certains cas d'issues fatales. Administrer des corticostéroïdes en cas d'éruption cutanée de Grade 3 ou 4. Suspendre le traitement en cas d'éruptions cutanées de Grade 3 et l'interrompre définitivement en cas d'éruption cutanée de Grade 4. Pour rechercher les symptômes ou signes de syndrome de Stevens-Johnson ou de nécrolyse épidermique toxique, suspendre OPDIVO et orienter les patients vers des services de soins spécialisés en vue d'une évaluation et d'un traitement; si ces pathologies sont confirmées, interrompre définitivement le traitement par OPDIVO. Chez les patients recevant une monothérapie à base d'OPDIVO, une éruption cutanée à médiation immunitaire est apparue chez 9% (171 patients sur 1994) des patients, contre 22,6% (92 patients sur 407) chez ceux recevant OPDIVO plus YERVOY.

Dans une étude distincte de Phase 3 portant sur YERVOY 3 mg/kg, une dermatite à médiation immunitaire, grave, mettant en danger la vie des patients, voire mortelle (par ex., syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, ou éruption cutanée compliquée par une ulcération cutanée du troisième degré, ou des manifestations nécrotiques, bulleuses ou hémorragiques; Grade 3-5) s'est produite chez 13 (2,5%) patients. 1 (0,2%) patient est décédé en raison d'une nécrolyse épidermique toxique. 1 autre patient a dû être hospitalisé pour une dermatite grave.

L'encéphalite à médiation immunitaire

OPDIVO peut entraîner une encéphalite à médiation immunitaire. L'évaluation des patients présentant des symptômes neurologiques peut inclure, mais sans s'y limiter, une consultation auprès d'un neurologue, une IRM du cerveau ainsi qu'une ponction lombaire. Suspendre OPDIVO chez les patients présentant des signes ou symptômes neurologiques modérés à graves apparus récemment, et procéder à une évaluation afin d'éliminer toutes les autres causes potentielles. Si d'autres étiologies sont exclues, administrer des corticostéroïdes et interrompre définitivement le traitement par OPDIVO pour traiter l'encéphalite à médiation immunitaire. Chez Une encéphalite s'est produite chez 0,2% (3 patients sur 1994) des patients recevant une monothérapie. Une encéphalite limbique fatale s'est produite chez un patient au bout de 7,2 mois d'exposition en dépit de l'interruption du traitement par OPDIVO et l'administration de corticostéroïdes. Une encéphalite s'est produite chez un patient recevant OPDIVO plus YERVOY (0,2%) au bout de 1,7 mois d'exposition.

D'autres effets indésirables à médiation immunitaire

Sur la base de la gravité des effets indésirables, interrompre définitivement ou suspendre le traitement, administrer une dose élevée de corticostéroïdes, et, le cas échéant, débuter un traitement hormonal substitutif. Dans tous les essais cliniques portant sur OPDIVO, les effets indésirables suivants, à médiation immunitaire, cliniquement significatifs se sont produits chez <1,0% des patients traités par OPDIVO: uvéite, iritis, pancréatite, parésie du nerf facial et abducens, démyélinisation, polymyalgie rhumatismale, neuropathie autoimmune, syndrome de Guillain-Barré, hypopituitarisme, syndrome de la réponse inflammatoire systémique, gastrite, duodenite, sarcoïdose, lymphadénite nécrosante histiocytaire ( lymphadénite de Kikuchi), myosite, myocardite, rhabdomyolyse, dysfonctionnement moteur, vascularite et syndrome myasthénique.

Réactions à la perfusion

OPDIVO peut entraîner de graves réactions à la perfusion qui ont été signalées chez <1,0% des patients au cours des essais cliniques. Interrompre OPDIVO chez les patients victimes de réactions à la perfusion de Grade 3 ou 4. Interrompre ou réduire la vitesse de la perfusion chez les patients souffrant de réactions à la perfusion de Grade 1 ou 2. Chez les patients recevant une monothérapie par OPDIVO, les réactions liées à la perfusion ont été observées dans 6,4% (127 patients syr 1994) des cas, contre 2,5% (10 patients sur 407) chez ceux recevant OPDIVO plus YERVOY.

Complications de l'allogreffe de cellules souches hématopoïétiques après un traitement par OPDIVO

Des complications, incluant des cas mortels, se sont produites chez des patients recevant une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques après un traitement par OPDIVO. Les résultats ont été évalués chez 17 patients de l'étude Checkmate 205 et 039, qui ont reçu une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques après avoir interrompu le traitement par OPDIVO (15 patients selon un régime de conditionnement à intensité réduite et 2 selon une thérapie myoablative). 35% (6 patients sur 17) sont décédés de complications de l'allogreffe de cellules souches hématopoïétiques. 5 décès ont été signalés en raison d'une RGCH grave ou réfractaire. La RGCH aiguë de Grade 3 ou plus a été relevée chez 29% (5 patients sur 17) des patients. La RGCH hyper-aiguë a été signalée chez 20% (n=2) des patients. Un syndrome fébrile nécessitant un traitement par stéroïdes, sans cause infectieuse identifiée, a été signalé chez 35% (n=6) des patients. Deux cas d'encéphalite ont été observés: encéphalite lymphocytique sans cause infectieuse identifiée de Grade 3 (n=1), et encéphalite virale suspectée de Grade 3 (n=1). La maladie veino-occlusive du foie est apparue chez un patient, qui a reçu une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques à intensité réduite, avant de décéder de RGCH et de défaillance d'organes multiples. D'autres cas de maladie veino-occlusive du foie faisant suite à une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques à intensité réduire ont également été signalés chez des patients atteints d'un lymphome ayant reçu un anticorps bloquant le récepteur du PD-1 avant la greffe. Des cas de RGCH aiguë mortelle ont également été relevés. Ces complications peuvent se produire malgré la thérapie d'intervention entre le blocage du PD-01 et l'allogreffe de cellules souches hématopoïétiques.

Surveiller étroitement les patients et rechercher les signes précoces de complications liées à la greffe tels la RGCH hyoer-aiguë, la RGCH grave (Grade 3 à 4), le syndrome fébrile nécessitant des stéroïdes, la maladie veino-occlusive du foie et d'autres réactions indésirables à médiation immunitaire, et intervenir rapidement.

Toxicité embryo-foetale

En raison de leurs mécanismes d'actions, OPDIVO et YERVOY peuvent s'avérer nocifs pour le foetus s'ils sont administrés à une femme enceinte. Informer les femmes enceintes du risque potentiel pour le foetus. Conseiller aux femmes en âge de procréer d'utiliser des méthodes de contraception efficaces pendant le traitement par OPDIVO- ou YERVOY- et pendant au minimum 5 mois après la dernière dose d'OPDIVO.

Allaitement

On ignore si OPDIVO ou YERVOY sont présents dans le lait maternel. Etant donné que de nombreux médicaments, dont les anticorps, sont excrétés dans le lait maternel et du fait du potentiel d'effets indésirables graves d'un régime contenant OPDIVO chez les nourrissons, conseiller aux femmes d'interrompre l'allaitement pendant le traitement. Recommander aux femmes d'interrompre l'allaitement pendant un traitement à base de YERVOY et pendant 3 mois après la dose finale.

Evénements défavorables graves

Dans l'étude Checkmate 037, des effets indésirables graves se sont produits chez 41% des patients recevant OPDIVO (n=268). Les effets indésirables de Grade 3 et 4 se sont produits chez 42% des patients recevant OPDIVO. Les réactions indésirables, de Grade 3 et 4, aux médicaments, rapportées chez 2% à <5% des patients recevant OPDIVO étaient les douleurs abdominales, l'hyponatrémie, ainsi qu'une augmentation de l'aspartate aminotransférase et du taux de lipase. Dans l'étude Checkmate 066, les effets indésirables graves se sont produits chez 36% des patients recevant OPDIVO (n=206). Des effets indésirables de Grade 3 et 4 se sont produits chez 41% des patients recevant OPDIVO. Les effets indésirables les plus fréquents de Grade 3 et 4 adverse signalés chez ≥2% des patients recevant OPDIVO étaient l'augmentation du taux de gamma-glutamyltransférase(3,9%) et la diarrhée (3,4%). Dans l'étude Checkmate 067, les effets indésirables graves (73% et 37%), les réactions indésirables aboutissant à une interruption permanente du traitement (43% et 14%) ou à des retards de dosage (55% et 28%), et les effets indésirables de Grade 3 ou 4 (72% et 44%) se sont tous produits plus fréquemment dans la branche de traitement OPDIVO plus YERVOY (n=313) que dans la branche de traitement OPDIVO (n=313). Les effets indésirables graves les plus fréquents (≥10%) dans la branche de traitement OPDIVO plus YERVOY et dans la branche OPDIVO, respectivement, étaient la diarrhée (13% et 2,6%), la colite (10% et 1,6%) et la pyrexie (10% et 0,6%). Dans l'étude Checkmate 017 et 057, des effets indésirables graves se sont produits chez 46% des patients recevant OPDIVO (n=418). Les effets indésirables graves les plus fréquents signalés chez au moins 2% des patients recevant OPDIVO étaient la pneumonie, l'embolie pulmonaire, la dyspnée, la pyrexie, l'épanchement pleural, la pneumonie et l'insuffisance respiratoire. Dans l'étude Checkmate 025, des effets indésirables graves se sont produits chez 47% des patients recevant OPDIVO (n=406). Les effets indésirables graves les plus fréquents observés chez ≥2% des patients étaient l'insuffisance rénale aiguë, l'épanchement pleural, la pneumonie, la diarrhée et l'hypercalcémie. Dans l'étude Checkmate 205 et 039, les effets indésirables conduisant à l'interruption du traitement se sont produits chez 7% des patients et les retards de dose en raison de réactions indésirables ont été relevés chez 34% des patients (n=266). Les effets indésirables graves se sont produits chez 26% des patients. Les effets indésirables graves les plus fréquents signalés chez ≥1% des patients étaient la pneumonie, la réaction liée à la perfusion, la pyrexie, la colite ou la diarrhée, l'épanchement pleural, la pneumonie et l'éruption cutanée. 11 patients sont décédés de causes autres que la progression de la maladie: 3 d'effets indésirables dans les 30 jours suivant la prise de la dernière dose d'OPDIVO, 2 d'une infection, 8 -9 mois après l'achèvement du traitement par OPDIVO et 6 de complications d'une allogreffe de cellules souches hématopoïétique. Dans l'étude Checkmate 141, des effets indésirables graves se sont produits chez 49% des patients recevant OPDIVO. Les effets indésirables graves les plus fréquents signalés chez au moins 2% des patients recevant OPDIVO étaient la pneumonie, la dyspnée, l'insuffisance respiratoire, l'infection des voies respiratoires et la septicémie. Dans l'étude Checkmate 275, des effets indésirables graves se sont produits chez 54% des patients recevant OPDIVO (n=270).Les effets indésirables graves les plus fréquents, signalés chez au moins 2% des patients recevant OPDIVO étaient l'infection des voies urinaires, la septicémie, la diarrhée, l'obstruction de l'intestin grêle et une détérioration générale de la santé physique.

Evénements défavorables courants

Dans l'étude Checkmate 037, les effets indésirables les plus courants (≥20%) signalés pendant un traitement par OPDIVO (n=268) étaient l'éruption cutanée (21%). Dans l'étude Checkmate 066, les effets indésirables les plus courants (≥20%) signalés pendant un traitement par OPDIVO (n=206), en comparaison avec la dacarbazine (n=205), étaient la fatigue (49% contre 39%), les douleurs musculo-squelettiques (32% contre 25%), l'éruption cutanée (28% contre 12%) et le prurit (23% contre 12%). Dans l'étude Checkmate 067, les effets indésirables les plus courants (≥20%) rapportés dans la branche OPDIVO plus YERVOY (n=313) étaient la fatigue (59%), l'éruption cutanée (53%), la diarrhée (52%), la nausée (40%), la pyrexie (37%), les vomissements (28%) et la dyspnée (20%). Les effets indésirables les plus courants (≥20%) rapportés dans la branche OPDIVO (n=313) étaient la fatigue (53%), l'éruption cutanée (40%), la diarrhée (31%) et la nausée (28%). Dans l'étude Checkmate 017 et 057, les effets indésirables les plus courants (≥20%) signalés chez des patients recevant OPDIVO (n=418) étaient la fatigue, les douleurs musculo-squelettiques, la toux, la dyspnée et une perte d'appétit. Dans l'étude Checkmate 025, les effets indésirables les plus courants (≥20%) signalés chez les patients recevant OPDIVO (n=406) , en comparaison avec everolimus (n=397), étaient les états asthéniques (56% contre 57%), la toux (34% contre 38%), nausea (28% contre 29%), l'éruption cutanée (28% contre 36%), la dyspnée (27% contre 31%), la diarrhée (25% contre 32%), constipation (23% contre 18%), la perte d'appétit (23% contre 30%), les douleurs dorsales (21% contre 16%) et l'arthralgie (20% contre 14%). Dans l'étude Checkmate 205 et 039, les effets indésirables les plus courants (≥20%) signalés chez les patients recevant OPDIVO (n=266) étaient l'infection des voies respiratoires supérieures (44%), la fatigue (39%), la toux (36%), la diarrhée (33%), la pyrexie (29%), les douleurs musculo-squelettiques (26%), l'éruption cutanée (24%), la nausée (20%) et le prurit (20%). Dans l'étude Checkmate 141, les effets indésirables les plus courants (≥10%) signalés chez les patients recevant OPDIVO étaient la toux et la dyspnée, avec une incidence supérieur que celle du choix de l'enquêteur. Dans l'étude Checkmate 275, les effets indésirables les plus courants (≥ 20%) signalés chez les patients recevant OPDIVO (n=270) étaient la fatigue (46%), les douleurs musculo-squelettiques (30%), la nausée (22%) et la perte d'appétit (22%).

Dans une étude distincte de Phase 3 portant sur YERVOY 3 mg/kg, les effets indésirables les plus courants (≥5%) chez les patients ayant reçu YERVOY 3 mg/kg étaient la fatigue (41%), la diarrhée (32%), le prurit (31%), l'éruption cutanée (29%) et la colite (8%).

Veuillez consulter les informations de posologie complètes aux Etats-Unis pour OPDIVO et YERVOY, dont Les cases MISE EN GARDE relatives aux effets indésirables à médiation immunitaire pour YERVOY.

À propos d'Incyte

Incyte Corporation est une société pharmaceutique implantée à Wilmington, dans le Delaware, qui est axée sur la découverte, le développement et la commercialisation de thérapies exclusives. Pour des informations additionnelles à propos d'Incyte, veuillez visiter le site Web d'entreprise de la société sur www.incyte.com.

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À propos de la collaboration entre Bristol-Myers Squibb et Ono Pharmaceutical

En 2011, par le biais d'un accord de collaboration signé avec Ono Pharmaceutical Co., Bristol-Myers Squibb a élargi ses droits territoriaux afin de développer et de commercialiser Opdivo dans le monde entier à l'exception du Japon, de la Corée du Sud et de Taïwan, où Ono avait conservé, à cette date, tous les droits sur le composé. En juillet 2014, Ono et Bristol-Myers Squibb ont encore élargi l'accord de collaboration conclu entre les deux sociétés dans le but de développer et de commercialiser conjointement plusieurs immunothérapies – en tant qu'agents et régimes combinés uniques – destinés aux patients cancéreux au Japon, en Corée du Sud et à Taïwan.

À propos de Bristol-Myers Squibb

Bristol-Myers Squibb est une entreprise biopharmaceutique globale dont la mission est la découverte, le développement et la mise à disposition de médicaments innovants visant à aider les patients à surmonter des maladies graves. Pour de plus amples informations à propos de Bristol-Myers Squibb, veuillez visiter notre site BMS.com ou nous suivre sur LinkedIn, Twitter, YouTube et Facebook.

Déclaration prospective rédigé par Incyte Corporation

Hormis les informations historiques énoncées dans les présentes, les informations énoncées dans ce communiqué de presse contiennent des prédictions, des estimations et d'autres déclarations prospectives incluant, sans limitation, les énoncés concernant la présentation et la discussion des données relatives à l'étude ECHO-204 réalisée par l'entreprise et les essais cliniques pivot prévus impliquant epacadostat combiné au nivolumab, contient des prédictions, des estimations et d'autres déclarations prospectives. Ces énoncés prospectifs sont assujettis à certains risques et incertitudes pouvant engendrer des écarts considérables au niveau des résultats réels, notamment des développements inattendus et des risques liés à l'efficacité ou à la sécurité du pipeline de développement de la société, un degré élevé de risque et d'incertitude associé au développement de médicaments, aux essais cliniques et aux processus d'approbation réglementaire, à d'autres facteurs commerciaux ou économiques, ainsi qu'à des avancées concurrentielles et technologiques; et d'autres risques détaillés à l'occasion dans les rapports déposés par Incyte auprès de la Commission américaine des opérations de Bourse (la « SEC »), dont notre formulaire 10-K pour l'exercice clos au 31 décembre 2015. Incyte décline toute intention ou obligation de mettre à jour ces énoncés prospectifs.

Déclaration prospective rédigée par Bristol-Myers Squibb

Ce communiqué de presse contient des "déclarations prospectives" selon le sens du Private Securities Litigation Reform Act de 1995 relatives à la recherche, au développement et à la commercialisation des produits pharmaceutiques. De telles déclarations prospectives sont basées sur les attentes actuelles et impliquent des risques et des incertitudes inhérentes, dont des facteurs susceptibles de retarder, de rediriger ou de modifier l'un d'eux, et d'entraîner un écart entre les résultats réels et les attentes actuelles. Aucune déclaration prospective ne peut être garantie. Parmi les autres risques, il ne peut être garanti qu'Opdivo ou l'un des composés mentionnés dans le présent communiqué reçoive une approbation réglementaire pour une indication supplémentaire. Les déclarations prospectives figurant dans le présent communiqué de presse doivent être évaluées en prenant en considération les nombreuses incertitudes affectant l'activité de Bristol-Myers Squibb, notamment celles identifiée dans la mise en garde relative aux facteurs, dans le formulaire 10-K du rapport annuel de Bristol-Myers Squibb, pour l'exercice clos au 31 décembre 2016, dans le formulaire 10-Q de nos rapports trimestriels et dans le formulaire 8-K de nos rapports actuels. Bristol-Myers Squibb ne s'engageo nullement à actualiser ou à réviser l’un de ces énoncés afin de refléter des informations, événements futurs ou autres.

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