Présentation de données de dernière minute au congrès de l’AEH : Tous les patients atteints de HPN traités avec une dose d’ALXN1210 administrée mensuellement dans le cadre d’une étude de phase 1/2 affichent des réductions rapides et soutenues de la LDH

Présentation d’autres données de dernière minute concernant des patients souffrant de GI-GVHD aiguë montrant un taux de réponse globale élevé avec l’ALXN1007

NEW HAVEN, Connecticut--()--Alexion Pharmaceuticals, Inc. (NASDAQ : ALXN) a annoncé aujourd’hui la présentation de résultats intermédiaires d’une étude de phase 1/2 sur l’ALXN1210, un anticorps anti-C5 hautement innovant, à action prolongée et expérimental, effectuée sur des patients atteints d’hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN), une pathologie sanguine débilitante extrêmement rare caractérisée par une hémolyse médiée par le complément (destruction des globules rouges).1 Dans cette étude, une dose mensuelle d’ALXN1210 a permis des réductions rapides et soutenues des niveaux moyens de lactate déshydrogénase (LDH), un marqueur de l’hémolyse, chez 100 pour cent des patients traités, qui ont été observés jusqu’à cinq intervalles posologiques avec administration mensuelle. Les chercheurs ont également rapporté qu’à ce moment, 80 pour cent des patients ayant nécessité au moins 1 transfusion sanguine dans les 12 mois précédent le traitement avec l’ALXN1210 n’ont pas eu besoin de transfusion durant le traitement.2 Ces conclusions ont été présentées dans une affiche de dernière minute à l’occasion du 21ème congrès de l'Association européenne d'hématologie (AEH) qui s’est tenu à Copenhague, au Danemark.

Dans une affiche de dernière minute séparée ont été présentés au congrès de l’AEH d’autres résultats intermédiaires provenant d’un essai de phase 2 évaluant l’ALXN1007, un anticorps anti-inflammatoire novateur ciblant la protéine du complément C5a, effectué sur des patients ayant développé une réaction du greffon contre l'hôte au niveau du tractus gastro-intestinal inférieur (GI-GVHD). La GI-GVHD aiguë est une maladie auto-immune rare, grave et potentiellement fatale pouvant survenir comme complication suite à une greffe de cellules souches ou de moelle osseuse.3,4,5 L’étude a montré un taux de réponse globale à 28 jours — définie comme une amélioration depuis le diagnostic, dans n’importe quel organe, d’au moins un stade, sans progression dans un quelconque autre organe et ne nécessitant pas de traitement additionnel — de 77 pour cent chez les patients traités avec l’ALXN1007.6

« Alexion a plus de 20 années d’expérience dans la recherche et les découvertes sur le complément, et nous sommes enchantés que des données de dernière minute provenant de deux de nos inhibiteurs du complément expérimentaux, hautement innovants, l’ALXN1210 et l’ALXN1007, soient présentées au congrès de l’AEH », a affirmé Martin Mackay, Ph.D., vice-président directeur et responsable mondial de la R&D chez Alexion. « Les résultats intermédiaires de l’étude de phase 1/2 concernant l’ALXN1210 administré à des patients atteints de HPN ont montré une inhibition rapide, complète et durable du complément, telle que mesurée par les réductions des niveaux de LDH, avec un schéma posologique à administration mensuelle chez tous les patients traités. Une étude de phase 2 est en cours pour évaluer l’innocuité et l’efficacité de l’ALXN1210 dans d’autres cohortes de dosage évaluant des intervalles posologiques plus longs. »

L’ALXN1210, un inhibiteur de C5 à action prolongée, conduit à une réduction rapide et durable de la LDH avec un intervalle posologique mensuel chez les patients atteints de HPN : Données préliminaires d’une étude à dose croissante (Résumé LB2247)2

Dans une séance d'affiches ont été présentés les résultats intermédiaires d’une étude ouverte, de 24 semaines, à dose croissante, de phase 1/2 portant sur l’ALXN1210 administré à des patients atteints de HPN. Le critère principal d’évaluation de l’efficacité était le pourcentage d’évolution des niveaux de LDH depuis le début de l’étude ; les autres critère d’évaluation de l’efficacité incluaient l’évolution des besoins de transfusion sanguine et l’évolution des paramètres hématologiques depuis le début de l’étude. Les patients souffrant de HPN (âgés de 18 ans et plus ; n=13) avec des niveaux de LDH moyens au moins 3 fois plus élevés que la limite supérieure de la normale et n’ayant pas reçu d’inhibiteur du complément ont été séparés en deux cohortes d’étude. Les patients dans la Cohorte 1 (n=6) ont reçu des doses d'induction de 400 mg ou 600 mg d’ALXN1210, suivies d’une dose d’entretien de 900 mg administrée mensuellement. Les patients dans la Cohorte 2 (n=7) ont reçu des doses d'induction de 600 mg et 900 mg d’ALXN1210, suivies d’une dose d’entretien de 1 800 mg administrée mensuellement.

Tous les patients ont affiché des réductions rapides des niveaux de LDH moyens au huitième jour (le premier point dans le temps évaluable de l’étude), qui se sont maintenues pendant jusqu’à cinq intervalles posologiques avec administration mensuelle. Lors du point dans le temps évaluable le plus récent, la réduction du pourcentage moyen des niveaux de LDH depuis le début de l’essai était de 85,4 pour cent dans la Cohorte 1 (Jour 148) et de 86,0 pour cent dans la Cohorte 2 (Jour 85). Parmi les cinq patients ayant eu au moins une transfusion au cours de l’année précédant l’étude, seul un patient, de la Cohorte 1, a nécessité une transfusion durant le traitement avec l’ALXN1210. Ce patient a reçu deux unités de concentré de globules rouges (CGR) tout en recevant l’ALXN1210, contre 12 unités de CGR dans la période de six mois précédant la prise d’ALXN1210. De plus, les niveaux moyens d’hémoglobine, un autre marqueur direct de l’hémolyse intravasculaire, ont enregistré une amélioration ou sont restés stables dans les deux cohortes.

« La HPN est une pathologie sanguine extrêmement rare et ravageuse provoquée par l’activation incontrôlée du complément, faisant encourir aux patients le risque de conséquences graves et fatales », a déclaré le principal auteur de l’étude Jong-Wook Lee, M.D., de l’hôpital St. Mary à l’Université catholique de Corée, à Séoul, en Corée. « Les données intermédiaires présentées au congrès de l’AEH suggèrent que le traitement avec l’ALXN1210 conduit au blocage efficace de l’hémolyse médiée par le complément et réduit les besoins de transfusion chez les patients atteints de HPN. Tous les patients ont bénéficié de baisses rapides des niveaux de LDH, qui ont été maintenus pendant des intervalles posologiques prolongés avec administration mensuelle, en cohérence avec la demi-vie plus longue de l’ALXN1210. »

Aucun effet indésirable grave et aucun retrait de l’étude n’a été observé dans les différentes cohortes. Les effets indésirables liés au traitement les plus courants ont été les maux de tête et les infections des voies respiratoires supérieures (chacun survenant chez 3 patients), qui ont disparu lors du traitement en cours avec l’ALXN1210.

Étude de phase 2A sur l’ALXN1007, un inhibiteur novateur du complément C5a, sur des sujets développant une réaction aiguë du greffon contre l'hôte nouvellement diagnostiquée touchant le tractus gastro-intestinal inférieur (Résumé LB2269)6

Dans une séance d'affiches ont été présentés d’autres résultats intermédiaires provenant d’une étude ouverte de phase 2 en cours portant sur l’ALXN1007 administré à des patients développant une GI-GVHD aiguë nouvellement diagnostiquée. Le critère principal d’évaluation de l’efficacité est le taux de réponse globale à la GVHD aiguë au 28ème jour. Les autres critère d’évaluation de l’efficacité incluent le taux de réponse complète à la GI-GVHD aux 28ème et 56ème jours. Les patients ont été traités en leur administrant 10 mg/kg d’ALXN1007 une fois par semaine pendant huit semaines en combinaison avec de la méthylprednisolone ou un produit équivalent, avec un suivi durant une année.

Lors des jours 28 et 56, le taux de réponse globale à la GVHD aiguë était de 77 pour cent chez les 13 patients évaluables. Les taux de réponse complète à la GI-GVHD aux 28ème et 56ème jours ont été de 69 pour cent et 77 pour cent, respectivement. En outre, au 180ème jour, le taux de mortalité sans rechute due à des causes autres que l’affection maligne sous-jacente était de 12,5 pour cent, et le taux de survie globale était de 69,2 pour cent chez les 13 patients évaluables.

L’étude a également évalué le degré d’inhibition du C5a par rapport à la PK et la réponse à la GI-GVHD aiguë, suggérant que des doses et une fréquence plus élevées pourraient être nécessaires pour optimiser l’inhibition du C5a et maximiser la réponse clinique. Le protocole de l’essai a par la suite été modifié pour évaluer une dose de 20 mg/kg d’ALXN1007 prise à une fréquence hebdomadaire ou bihebdomadaire.

Deux patients (13 pour cent) ont subi des effets indésirables graves liés au traitement et un patient a fait une réaction de grade 2 liée à la perfusion. On n’a constaté aucun effet indésirable sans gravité de grade 3 ou supérieur lié au traitement avec l’ALXN1007. Un patient s’est retiré de l'étude du fait d’un effet indésirable apparu sous traitement (récidive d’un lymphome à cellules T). Six décès ont été signalés, aucun n’a été considéré comme lié au traitement avec l’ALXN1007.

L'hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN) en bref

La HPN est une pathologie sanguine extrêmement rare où l'activation chronique incontrôlée du complément (une composante normale du système immunitaire) provoque une hémolyse (destruction des globules rouges du patient). La HPN touche des personnes de tous âges mais l'âge moyen de déclaration de la maladie se situe généralement au début de la trentaine.1 Chez environ 10 % des patients, les premiers symptômes apparaissent à 21 ans ou moins.7 La HPN se développe sans aucun signe avant-coureur et peut aussi bien toucher les hommes que les femmes, indépendamment de l'origine ethnique, du profil socio-économique ou de l'âge. La HPN est souvent mal identifiée et les retards de diagnostic peuvent aller de un an à plus de dix ans.8 Avant la mise sur le marché de Soliris® (eculizumab), environ un tiers des patients atteints de HPN ne survivaient pas plus de cinq ans après le diagnostic (selon les estimations).1 La HPN est plus fréquemment diagnostiquée chez les patients atteints de troubles de la moelle osseuse, notamment d'anémie aplasique (AA) et de syndromes myélodysplasiques (SMD).9,10,11 Chez les patients atteints de thromboses d'origine inconnue, la HPN peut être une cause sous-jacente.1

L'ALXN1210 en bref

L'ALXN1210 est un anticorps anti-C5 hautement innovant, à action prolongée, actuellement en cours d'évaluation par Alexion pour le traitement des patients atteints de HPN. Les premiers essais cliniques menés sur l'ALXN1210 ont démontré une réduction rapide, complète et durable de l'activité des anticorps anti-C5 libres ainsi qu'une demi-vie terminale de plus de 30 jours, ce qui peut favoriser une administration mensuelle, voire plus espacée.12 Alexion effectue actuellement deux essais cliniques pour l'ALXN1210 sur des patients atteints de HPN : l’essai « PNH—a » de phase 1/2 avec augmentation de dose et un essai ouvert, multi-dose, de phase 2.

À propos de la réaction du greffon contre l'hôte au niveau du tractus gastro-intestinal inférieur (GI-GVHD)

La GI-GVHD est une maladie à médiation immunologique qui affecte 10 à 12 pour cent des patients ayant reçu une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques.3,4 Les patients atteints de GI-GVHD aiguë grave affichent un taux de mortalité de 30 à 40 pour cent dans les six mois suivant la greffe.13 Il n’existe aucun traitement homologué pour la GI-GVHD.

L'ALXN1007 en bref

L'ALXN1007 est un anticorps anti-inflammatoire novateur ciblant la protéine du complément C5a en cours d'évaluation dans le cadre d’un essai de phase 2 effectué sur des patients atteints de GI-GVHD aiguë.

À propos de Soliris® (eculizumab)

Soliris est un inhibiteur de la voie terminale du complément d’un nouveau genre, qu'Alexion a mis au point depuis la phase du laboratoire jusqu'à l'approbation réglementaire et la commercialisation. Soliris est approuvé aux États-Unis (2007), dans l'Union européenne (2007), au Japon (2010) et dans d'autres pays en tant que premier et unique traitement destiné aux patients atteints d’hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN) pour réduire l’hémolyse. La HPN est une pathologie sanguine débilitante, extrêmement rare et potentiellement fatale caractérisée par une hémolyse médiée par le complément (destruction des globules rouges). Soliris est également homologué aux États-Unis (2011), dans l'Union européenne (2011), au Japon (2013) et dans d’autres pays en tant que premier et unique traitement destiné aux patients atteints du syndrome hémolytique et urémique atypique (SHUa) pour inhiber la microangiopathie thrombotique (MAT) (caillots dans les petits vaisseaux sanguins) médiée par le complément. Le SHUa est une maladie génétique invalidante, extrêmement rare et potentiellement fatale caractérisée par une MAT médiée par le complément. Soliris n'est pas indiqué pour le traitement des patients atteints du syndrome hémolytique et urémique associé à une infection à Escherichia coli produisant des shigatoxines (STEC-HUS). Pour cette innovation médicale de rupture concernant l'inhibition du complément, Alexion et Soliris ont reçu certaines des plus hautes distinctions de l’industrie pharmaceutique : le prix Galien USA (2008, Meilleur produit de biotechnologie) et France (2009, Traitement des maladies rares).

De plus amples informations au sujet de Soliris, dont les informations posologiques complètes pour les États-Unis, sont disponibles sur le site www.soliris.net.

Informations importantes relatives à l’innocuité

La notice de Soliris pour les États-Unis comporte la mise en garde suivante : « Des infections à méningocoque potentiellement fatales sont survenues chez des patients traités avec Soliris. Une infection à méningocoque peut rapidement se révéler fatale lorsqu'elle n'est pas identifiée et traitée de manière précoce [voir Mises en garde et précautions (5.1)]. Veuillez respecter les recommandations les plus récentes du Comité consultatif américain sur les pratiques d'immunisation (ACIP, Advisory Committee on Immunization Practices) pour la vaccination contre le méningocoque chez les patients atteints de déficiences du complément. Les patients doivent être vaccinés contre le méningocoque au moins deux semaines avant l'administration de la première dose de Soliris, à moins que les risques d'un report du traitement par Soliris n'excèdent le risque de développer une infection à méningocoque. [voir Mises en garde et précautions (5.1) pour des consignes supplémentaires de prise en charge du risque d'infection à méningocoque]. Il convient de suivre les patients afin d'identifier les premiers signes d'une infection à méningocoque et de procéder immédiatement aux examens requis lorsqu'une infection est suspectée. Soliris est uniquement disponible dans le cadre d'un programme strictement limité qui s'inscrit dans une stratégie de pharmacovigilance (REMS, Risk Evaluation and Mitigation Strategy). La stratégie de pharmacovigilance de Soliris stipule que les prescripteurs sont tenus de s'inscrire au programme [voir Mises en garde et précautions (5.2)]. L'inscription au programme REMS de Soliris ainsi que la demande d'informations supplémentaires sont possibles par téléphone au numéro : 1-888-SOLIRIS (1-888-765-4747). »

Chez les patients atteints de HPN, les effets indésirables signalés le plus fréquemment en cas de traitement par Soliris dans le cadre d'essais cliniques ont été les maux de tête, la rhinopharyngite (nez qui coule), les dorsalgies et les nausées. Les effets du retrait d'une thérapie anticoagulante n'ont pas été établis durant le traitement par Soliris de patients atteints de HPN : la thérapie anticoagulante ne doit pas être modifiée. Chez les patients atteints du SHUa, les effets indésirables signalés le plus fréquemment en cas de traitement par Soliris dans le cadre d'essais cliniques ont été les maux de tête, la diarrhée, l'hypertension, les infections des voies respiratoires supérieures, les douleurs abdominales, les vomissements, la rhinopharyngite, l'anémie, la toux, l’œdème périphérique, les nausées, les infections des voies urinaires et la pyrexie. Soliris n'est pas indiqué pour le traitement des patients atteints du syndrome hémolytique et urémique associé à une infection à Escherichia coli produisant des shigatoxines (STEC-HUS). Veuillez consulter les consignes de prescription complètes de Soliris, notamment l’encadré sur les MISES EN GARDE concernant le risque d'infection grave à méningocoque.

Alexion en bref

Alexion est une société biopharmaceutique mondiale axée sur le développement et la fourniture de traitements qui changent la vie des patients atteints de troubles dévastateurs et rares. Leader mondial de l'inhibition du complément, Alexion a développé et commercialise le premier et unique inhibiteur du complément homologué pour le traitement des patients atteints d'hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN) ou du syndrome hémolytique et urémique atypique (SHUa), deux pathologies extrêmement rares et potentiellement fatales. Alexion développe également deux traitements des troubles métaboliques hautement innovants, plus précisément deux thérapies enzymatiques substitutives destinées aux patients atteints d'hypophosphatasie ou d'un déficit en lipase acide lysosomale, également deux pathologies extrêmement rares et potentiellement fatales. Alexion développe le portefeuille le plus solide du secteur des biotechnologies de médicaments destinés aux maladies rares, composé de produits candidats hautement innovants dans de multiples domaines thérapeutiques. Le présent communiqué de presse et des informations complémentaires sur Alexion sont disponibles à l’adresse suivante : www.alexion.com.

[ALXN-G]

Déclarations prospectives

Ce communiqué de presse contient des déclarations prospectives, qui concernent notamment les avantages médicaux potentiels de l'ALXN1210 pour le traitement de l'hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN) et de l’ALXN1007 pour le traitement de la réaction du greffon contre l'hôte au niveau gastro-intestinal (GI-GVHD). Ces déclarations prospectives dépendent de facteurs susceptibles de conduire à des résultats s'écartant de ceux attendus par Alexion, comme par exemple les risques et incertitudes liés au développement de médicaments, les décisions des autorités de réglementation concernant l’autorisation de commercialisation ou les limitations matérielles pour la commercialisation de l’ALXN1210 pour la HPN et de l’ALXN1007 pour la GI-GVHD, les retards dans la mise en place de capacités de production satisfaisantes et la mise en place d’une infrastructure commerciale pour nos produits et nos produits candidats, la possibilité que les résultats des essais cliniques ne soient pas prédictifs de l’innocuité et de l'efficacité de nos produits au sein de populations de patients plus larges ou différentes, le risque que les estimations concernant le nombre de patients atteints de HPN ou de GI-GVHD soient inexactes, ainsi qu’une diversité d’autres risques exposés à l'occasion dans les rapports déposés par Alexion auprès de la Commission américaine des opérations de Bourse (la « SEC »), y compris, sans s’y limiter, les risques évoqués dans le rapport trimestriel d’Alexion sur formulaire 10-Q pour la période close au 31 mars 2016 et dans les autres rapports déposés par la société auprès de la SEC. Alexion n'a pas l'intention de mettre à jour l’une quelconque de ces déclarations prospectives pour refléter des événements ou circonstances postérieurs à la date du présent document, sauf en cas d'obligation légale.

Références

1 Socié G, Mary JY, de Gramont A, et al. Paroxysmal nocturnal haemoglobinuria: long-term follow-up and prognostic factors. Lancet. 1996: 348:573-577.

2 Lee JW, Bachman E, Aguzzi R, et al. ALXN1210, a long-acting C5 inhibitor, results in rapid and sustained reduction of LDH with a monthly dosing interval in patients with PNH: preliminary data from a dose-escalation study (Résumé 4126). Affiche présentée à l’occasion du 21ème congrès de l'Association européenne d'hématologie (AEH) qui s’est tenu à Copenhague, au Danemark, du 9 au 12 juin 2016. Résumé 4126.

3 Jagasia M, Arora M, Flowers MED, et al. Risk factors for acute GVHD and survival after hematopoietic cell transplantation. Blood. 2012; 119(1):296-307.

4 MacMillan ML, DeFor TE, Weisdorf DJ. What predicts high risk acute graft-versus-host disease (GVHD) at onset?: identification of those at highest risk by a novel acute GVHD risk score. Br J Haematol. 2012;157:732-741.

5 Iqbal NSalzman DLazenby AJWilcox CM. Diagnosis of gastrointestinal graft-versus-host disease. Am J Gastroenterol. 2000 Nov;95(11):3034-8.

6 Alousi AM, Yao B, Overman B. Phase 2A study of ALXN1007, a novel C5A inhibitor, in subjects with newly diagnosed acute graft-versus-host disease (GVHD) involving the lower gastrointestinal tract (Résumé 4156). Affiche présentée à l’occasion du 21ème congrès de l'Association européenne d'hématologie (AEH) qui s’est tenu à Copenhague, au Danemark, du 9 au 12 juin 2016. Résumé 4156.

7 Parker C, Omine M, Richards S, et al. Diagnosis and management of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood. 2005;106(12):3699-3709.

8 Hillmen P, Lewis SM, Bessler M, Luzzatto L, Dacie JV. Natural history of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. N Engl J Med. 1995;333(19):1253-1258.

9 Wang H, Chuhjo T, Yasue S, Omine M, Naka S. Clinical significance of a minor population of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria-type cells in bone marrow failure syndrome. Blood. 2002;100 (12):3897-3902.

10 Iwanga M, Furukawa K, Amenomori T, et al. Paroxysmal nocturnal haemoglobinuria clones in patients with myelodysplastic syndromes. Br J Haematol. 1998;102(2):465-474.

11 Maciejewski JP, Rivera C, Kook H, Dunn D, Young NS. Relationship between bone marrow failure syndromes and the presence of glycophosphatidyl inositol-anchored protein-deficient clones. Br J Haematol. 2001;115:1015-1022.

12 Sahelijo L, Mujeebuddin A, Mitchell D, et al. First in human single-ascending dose study: safety, biomarker, pharmacokinetics and exposure-response relationships of ALXN1210, a humanized monoclonal antibody to C5, with marked half-life extension and potential for significantly longer dosing intervals. Blood. 2015;126 (23):4777.

13 Bolaños-Meade J, Logan BR, Alousi AM, et al. Phase 3 clinical trial of steroids/mycophenolate mofetil vs steroids/placebo as therapy for acute GVHD: BMT CTN 0802. Blood. 2014;124(22):3221–3227.

Le texte du communiqué issu d’une traduction ne doit d’aucune manière être considéré comme officiel. La seule version du communiqué qui fasse foi est celle du communiqué dans sa langue d’origine. La traduction devra toujours être confrontée au texte source, qui fera jurisprudence.

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Investisseurs
Elena Ridloff, Analyste financière agréée, 203-699-7722
Vice-présidente des relations avec les investisseurs

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