Daratumumab (DARZALEX®)-Kombinationstherapie bewirkte signifikante Verlängerung des progressionsfreien Überlebens bei vorbehandelten Patienten mit multiplem Myelom

  • Daten aus der Phase-3-Studie MMY3004 (CASTOR) zeigen 61-prozentige Verringerung des Progressions- bzw. Todesrisikos und Verdoppelung der CR/sCR-Raten, wenn Bortezomib-Dexamethason (Vd) mit Darzalex kombiniert wurde
  • Studiendaten werden in der Plenarsitzung auf der Jahrestagung 2016 der American Society of Clinical Oncology (ASCO) (Abstract #LBA4) und im ASCO-Presseprogramm vorgelegt
  • Daten werden zudem als Zweitvortrag auf dem 21. Jahreskongress der European Hematology Association (EHA) präsentiert

BEERSE, Belgien--()--Daten aus der klinischen Phase-3-Studie MMY3004 (CASTOR) zeigen, dass das Immuntherapeutikum Daratumumab (DARZALEX®) in Kombination mit den Versorgungsstandard-Therapeutika Bortezomib (ein Proteasomhemmer [PI]) und Dexamethason (ein Corticosteroid) das Risiko der Krankheitsprogression bzw. des Todesfalles im Vergleich zu Bortezomib und Dexamethason allein um 61 Prozent reduzierte (progressionsfreies Überleben bzw. PFS), und zwar bei Patienten mit multiplem Myelom, die im Mittelwert zwei vorherige Therapielinien erhalten hatten (Risikoquotient (HR)=0,39; 95 Prozent KI (0,28-0,53), p<0,0001).1

Den heute von Janssen-Cilag International NV veröffentlichten Ergebnissen zufolge steigerte Daratumumab zudem die Gesamtansprechrate (ORR) in signifikantem Maße (83 Prozent ggü. 63 Prozent, p<0,0001). Der mittlere PFS-Wert ist im Daratumumab-Studienarm noch nicht erreicht im Vergleich zu einem mittleren progressionsfreien Überleben von 7,16 Monaten bei Patienten, die Bortezomib und Dexamethason allein erhielten.1

Die vollständigen Daten werden heute von 15.10 Uhr bis 15.25 Uhr CDT im Rahmen der Plenarsitzung „Including the Science of Oncology Award and Lecture“ auf der Jahrestagung 2016 der American Society of Clinical Oncology (ASCO) in Chicago präsentiert. Des Weiteren wurden sie in das Presseprogramm der ASCO aufgenommen. Darüber hinaus werden diese Ergebnisse auch in einem Zweitvortrag am Sonntag, den 12. Juni von 12 Uhr bis 12.15 Uhr MESZ (Abstract #LB2236) auf dem 21. Jahreskongress der European Hematology Association (EHA) vorgelegt.

„Wir beobachteten mit Daratumumab in Kombination mit dem Versorgungsstandard klinisch bedeutsame Verbesserungen beim progressionsfreien Überleben und bei der Gesamtansprechrate“, erklärte Dr. med. Antonio Palumbo, Leiter der Myelom-Unterabteilung, Abteilung für Onkologie, Gruppe Hämatologie, Universität Turin, Italien. „Diese überzeugenden Phase-3-Ergebnisse zeigen, dass eine auf Daratumumab aufbauende Therapie das klinische Ansprechen vertieft. Dies unterstreicht das Potenzial dieses Mittels für vorbehandelte Patienten mit multiplem Myelom.“

Daratumumab erreichte nicht nur den primären Endpunkt der verbesserten PFS-Rate nach einer mittleren Nachbeobachtung von 7,4 Monaten und eine signifikante Verbesserung der Gesamtansprechrate im Vergleich zu Bortezomib und Dexamethason allein, sondern zudem wurden auch die Raten des kompletten Ansprechens (CR) mindestens verdoppelt (19 Prozent ggü. 9 Prozent, p=0,0012), darunter auch eine Verdoppelung der Rate für sehr gutes teilweises Ansprechen (VGPR) (59 Prozent ggü. 29 Prozent, p<0,0001). Der mittlere PFS-Wert war noch nicht erreicht im Vergleich zu einem mittleren PFS von 7,16 Monaten bei Patienten, die Bortezomib und Dexamethason allein erhielten. Die Behandlungsvorteile der Daratumumab-Kombinationstherapie blieben in allen klinisch relevanten Untergruppen erhalten.1

„Bei Janssen engagieren wir uns dafür, durch innovative Forschung und Lösungen die Auswirkungen der Krebserkrankung auf die Patienten neu zu definieren. Darum sind die beachtenswerten Zwischenergebnisse dieser Studie für uns extrem ermutigend. Die Ergebnisse geben einen bedeutsamen Einblick in die Wirkung, die Daratumumab in Kombination mit etablierten Therapien hervorbringen kann. Damit erweist sich diese Immuntherapie in früheren Linien als sehr vielversprechend“, so Jane Griffiths, Company Group Chairman, Janssen Europe, Middle East and Africa. „Wir sind fest entschlossen, den Therapiewert von Daratumumab für Patienten mit multiplem Myelom vollumfänglich zu erforschen, und wir freuen uns darauf, mit derartigen Daten einen Unterschied machen zu können.“

Insgesamt entsprach die Sicherheit der Daratumumab-Kombinationstherapie dem bekannten Sicherheitsprofil der Daratumumab-Monotherapie (D) bzw. dem von Bortezomib plus Dexamethason (Vd). Die häufigsten (>25 Prozent) unerwünschten Ereignisse (AE) [DVd/Vd] waren Thrombozytopenie (59 Prozent/44 Prozent), periphere sensorische Neuropathie (47 Prozent/38 Prozent), Durchfall (32 Prozent/22 Prozent) und Anämie (26 Prozent/31 Prozent). Die häufigsten unerwünschten Reaktionen 3. oder 4. Grades (> 10 Prozent) waren Thrombozytopenie (45 Prozent/33 Prozent), Anämie (14 Prozent/16 Prozent) und Neutropenie (13 Prozent/4 Prozent). Die Infektions- bzw. Infestationsrate 3. bzw. 4. Grades lag in der DVd-Gruppe bei 21 und in der Vd-Gruppe bei 19 Prozent. Die häufigste therapiebezogene unerwünschte Infektion/Infestation (TEAE) 3. bzw. 4. Grades (≥ 5 Prozent) war Pneumonie (8 Prozent/10 Prozent). Die Anzahl der Patienten mit Blutungsereignissen 3. bzw. 4. Grades (3 Patienten in der DVd-Gruppe, 2 Patienten in der Vd-Gruppe) war in beiden Behandlungsgruppen niedrig. Die Therapie wurde von nur wenigen Patienten (7 Prozent/9 Prozent) aufgrund einer TEAE-Reaktion abgebrochen.1

Über die Studie MMY3004 (CASTOR)

An der multinationalen, offenen, randomisierten, multizentrischen, aktiv kontrollierten Phase-3-Studie MM3004 nahmen 498 Patienten mit multiplem Myelom teil, die im Mittelwert zwei frühere Therapielinien erhalten hatten. 66 Prozent der Patienten waren mit Bortezomib vorbehandelt, 76 Prozent mit einem immunmodulatorischen Wirkstoff und 48 Prozent mit einem PI und einem immunmodulatorischen Wirkstoff. Bei 33 Prozent der Patienten war die Erkrankung gegenüber einem immunmodulatorischen Wirkstoff und bei 32 Prozent gegenüber der zuletzt eingesetzten Therapielinie refraktär. Die Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder Daratumumab in Kombination mit subkutan verabreichtem Bortezomib und Dexamethason (n=251) oder Bortezomib und Dexamethason allein (n=247). Die Teilnehmer wurden bis zum Fortschreiten der Krankheit, bis zu einer unzumutbaren Toxizität oder bis zum Eintreten eines sonstigen Grundes für den Studienabbruch mit Daratumumab behandelt.1

Am 30. März 2016 wurde die Verblindung der Studie MMY3004 (CASTOR) aufgehoben, nachdem diese ihren primären Endpunkt des verbesserten PFS-Wertes in einer geplanten Zwischenanalyse erreicht hatte (HR = 0,39, p<0,0001). Auf der Grundlage der Empfehlung eines unabhängigen Datenüberwachungsausschusses (IDMC) wurde den Patienten im Versorgungsstandard-Studienarm angeboten, nach einer bestätigten Krankheitsprogression Daratumumab zu erhalten.2

Janssen wird Gespräche mit den Aufsichtsbehörden einleiten, um die Möglichkeit eines Zulassungsantrages für diese Indikation auf der Grundlage dieser Studienergebnisse zu erörtern. Ein umfassender Bericht über die klinische Studie zur Vorlage bei den Gesundheitsbehörden der Welt befindet sich derzeit in Vorbereitung.

Weitere Kombinationsdaten

Die Verblindung der Phase-3-Studie MMY3003 (POLLUX) zu Daratumumab in Kombination mit Lendalidomid und Dexamethason im Vergleich zu Lenalidomid und Dexamethason allein bei Patienten mit multiplem Myelom, die sich mindestens einer vorherigen Therapielinie unterzogen hatten, wurde im Mai 2016 ebenfalls aufgehoben. Auf der Grundlage der Ergebnisse einer von einem IDMC durchgeführten geplanten Zwischenanalyse hat diese Studie ihren primären Endpunkt des verbesserten progressionsfreien Überlebens erreicht.3 Die Daten der POLLUX-Studie wurden in das Presidential Symposium der EHA aufgenommen und werden am Freitag, den 10. Juni 2016 um 16.47 MESZ (Abstract #LB2238) präsentiert.

Über Daratumumab

Daratumumab ist ein First-in-Class-Biologikum, das auf das Oberflächenprotein CD38 abzielt, welches auf den Zellen des multiplen Myeloms unabhängig vom Erkrankungsstadium in hohem Maße exprimiert wird.4-6 Daratumumab leitet in den Tumorzellen eine Apoptose, d.h. einen schnellen vorprogrammierten Zelltod ein.7,8 Hierbei werden auch mehrere immunvermittelte Mechanismen aktiviert, einschließlich einer komplementabhängigen Zytotoxizität (CDC), einer antikörperabhängigen zellulären Zytotoxizität (ADCC) und einer antikörperabhängigen zellulären Phagozytose (ADCP).7,9,10 Daratumumab weist zudem immunmodulatorische Wirkung auf, die durch Verringerung der immunsupprimierenden Zellen, darunter T-Reg- und B-Reg-Zellen sowie aus myloischen Zellen abgeleitete Suppressorzellen (MDSC), zum Tod der Tumorzellen beitragen.7,11 Zurzeit laufen fünf klinische Phase-3-Studien mit Daratumumab bei rezidivierten und neu diagnostizierten Krankheitsbildern. Weitere Studien, bei denen das Potenzial des Wirkstoffes für sonstige maligne und prämaligne Krankheiten geprüft wird, bei denen CD38 exprimiert wird, laufen bereits oder sind geplant. Weitere Informationen erhalten Sie unter www.clinicaltrials.gov.

Im Mai 2016 wurde Daratumumab von der Europäische Kommission als Monotherapie für erwachsene Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplem Myelom (MM) zugelassen, deren Vorbehandlung einen Proteasomhemmer (PI) und einen immunmodulatorischen Wirkstoff einschloss und deren Erkrankung unter der letzten Therapie weiter fortgeschritten ist. Daratumumab wurde unter dem beschleunigtem Prüfungsverfahren zugelassen, das medizinischen Produkten vorbehalten ist, die voraussichtlich von hohem Interesse für die öffentliche Gesundheit sind, inbesondere unter dem Gesichtspunkt der therapeutischen Innovation.12

Im August 2012 schlossen Janssen Biotech, Inc. und Genmab A/S eine weltweit geltende Vereinbarung, in der Janssen die exklusive Lizenz zur Entwicklung, Herstellung und Vermarktung von Daratumumab erhält.

Informationen zum multiplen Myelom

Das multiple Myelom (MM) ist ein unheilbarer Blutkrebs, der durch eine überhöhte Bildung von Plasmazellen im Knochenmark gekennzeichnet ist.13,14 Eine refraktäre Krebserkrankung liegt vor, wenn der Patient nicht auf die Behandlung anspricht bzw. im Falle des multiplen Myeloms, wenn die Erkrankung innerhalb von 60 Tagen nach der letzten Therapie fortschreitet.15,16 Eine rezidivierte Krebserkrankung liegt vor, wenn der Patient nach einer ersten teilweisen oder kompletten Remission einen Rückfall erleidet.17 Das multiple Myelom macht weltweit rund ein Prozent aller Krebserkrankungen und 15 bis 20 Prozent aller hämatologischen Malignome aus18 und ist in Europa und den USA als seltene Krankheit eingestuft. Weltweit wurde im Jahr 2015 bei schätzungsweise 124.225 Menschen eine MM-Diagnose gestellt, und 87.084 Menschen verstarben an der Krankheit.19,20 Während einige MM-Patienten überhaupt keine Symptome zeigen, wird die Erkrankung bei den meisten Patienten aufgrund von Symptomen wie Knochenbrüche oder -schmerzen, schlechtes Blutbild, Müdigkeit, Erhöhung der Kalziumwerte, Nierenprobleme oder Infektionen diagnostiziert.14 Patienten, die nach einer Behandlung mit den Standardtherapien, einschließlich Proteasomhemmern (PI) und immunmodulatorischen Wirkstoffen, einen Rückfall erleiden, haben eine ungünstige Prognose und es stehen ihnen nur wenige Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung.21

Über die Janssen Pharmaceutical Companies

Die Janssen Pharmaceutical Companies von Johnson & Johnson setzen sich dafür ein, die Welt von Krankheiten zu befreien. Wir lassen uns von dem Gedanken inspirieren, das Leben der Menschen durch neue und bessere Möglichkeiten zur Vorbeugung, Abfangung, Behandlung und Heilung von Krankheiten zu transformieren. Darum bringen wir die führenden Köpfe zusammen, um die meistversprechenden Forschungsergebnisse weiterzuverfolgen. Wir sind Janssen. Wir arbeiten mit der Welt zusammen, um die Gesundheit aller Menschen zu verbessern. Weitere Informationen finden Sie unter www.janssen.com. Folgen Sie uns auf www.twitter.com/janssenEMEA.

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Warnhinweise bezüglich zukunftsgerichteter Aussagen

Diese Pressemitteilung enthält bezüglich Produktentwicklung, darunter eine potenzielle neue Indikation, „zukunftsgerichtete Aussagen“ im Sinne des US-amerikanischen Private Securities Litigation Reform Act von 1995. Den Lesern wird angeraten, diesen zukunftsgerichteten Aussagen kein übermäßiges Vertrauen zu schenken. Derartige Aussagen basieren auf aktuellen Erwartungen zukünftiger Ereignisse. Sollten sich die zugrundeliegenden Annahmen als unzutreffend erweisen bzw. bekannte oder unbekannte Risiken oder Ungewissheiten eintreten, dann könnten die tatsächlichen Ergebnisse wesentlich von den Erwartungen und Prognosen von Janssen Research & Development, LLC und/oder Johnson & Johnson abweichen. Zu den Risiken und Ungewissheiten gehören unter anderen insbesondere: Probleme und Ungewissheiten, die der Forschung und Entwicklung neuer Produkte innewohnen, einschließlich der Ungewissheit eines klinischen Erfolgs und der Erlangung behördlicher Genehmigungen und Zulassungen; Unsicherheit des kommerziellen Erfolgs; Wettbewerb, einschließlich technologischer Fortschritte, neuer Produkte und Patente von Wettbewerbern; Anfechtung von Patenten; Probleme und Verzögerungen in der Herstellung; Veränderungen im Verhalten und Ausgabemuster oder finanzielle Schwierigkeiten der Käufer von Gesundheitsprodukten und -dienstleistungen; Änderungen anwendbarer Gesetze und Bestimmungen, darunter auch Reformen im Gesundheitswesen weltweit, sowie Trends zu Kosteneinsparungen im Gesundheitswesen. Eine weitergehende Auflistung und Beschreibung dieser Risiken, Ungewissheiten und sonstiger Faktoren findet sich im Jahresbericht von Johnson & Johnson auf Formblatt 10-K für das am 3. Januar 2016 abgeschlossene Geschäftsjahr, einschließlich dessen Anhang 99, und in den nachfolgenden Einreichungen der Gesellschaft bei der US-Börsenaufsichtsbehörde SEC (Securities and Exchange Commission). Exemplare dieser Einreichungen stehen online unter www.sec.gov, www.jnj.com zur Verfügung und können auch bei Johnson & Johnson angefordert werden. Weder die Unternehmen der Janssen Pharmaceutical Companies noch Johnson & Johnson verpflichten sich dazu, zukunftsgerichtete Aussagen infolge neuer Informationen oder zukünftiger Ereignisse bzw. Entwicklungen zu aktualisieren.

Quellenangaben

1. Palumbo A, Chanan-Khan AA, Weisel K, et al. Phase III randomized controlled study of daratumumab, bortezomib, and dexamethasone (DVd) versus bortezomib and dexamethasone (Vd) in patients (pts) with relapsed or refractory multiple myeloma (RRMM): CASTOR study. J Clin Oncol. 2016;34(Suppl.): Abstract LBA4.

2. Janssen. First phase 3 trial of daratumumab in combination with standard therapy in relapsed/refractory multiple myeloma meets primary endpoint in planned interim analysis. Pressemitteilung vom 30. März 2016. Verfügbar unter: http://www.janssen.com/first-phase-3-trial-daratumumab-combination-standard-therapy-relapsedrefractory-multiple-myeloma. Letzter Zugriff im Juni 2016.

3. Genmab A/S. Genmab announces positive topline result in phase III POLLUX study of daratumumab in relapsed or refractory multiple myeloma. Pressemitteilung vom 18. Mai 2016. Verfügbar unter: http://www.genmab.com/docs/default-source/default-document-library/24_dara-pollux-interim_positive_180516_uk.pdf?sfvrsn=2. Letzter Zugriff im Juni 2016.

4. Fedele G, di Girolamo M, Recine U, et al. CD38 ligation in peripheral blood mononuclear cells of myeloma patients induces release of protumorigenic IL-6 and impaired secretion of IFNgamma cytokines and proliferation. Mediat Inflamm. 2013;2013:564687.

5. Lin P, Owens R, Tricot G, et al. Flow cytometric immunophenotypic analysis of 306 cases of multiple myeloma. Am J Clin Pathol. 2004;121:482-8.

6. Santoconito AM, Consoli U, Bagnato S, et al. Flow cytometric detection of aneuploid CD38++ plasmacells and CD19+ B-lymphocytes in bone marrow, peripheral blood and PBSC harvest in multiple myeloma patients. Leuk Res. 2004;28:469-77.

7. DARZALEX® Zusammenfassung der Produkteigenschaften. Verfügbar unter: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/004077/WC500207296.pdf. Letzter Zugriff im Juni 2016.

8. Jansen JH, Bross P, Overdijk MB, et al. Daratumumab, a human CD38 antibody induces apoptosis of myeloma tumor cells via Fc receptor-mediated crosslinking. Blood. 2012;120(21): Abstract 2974.

9. de Weers M, Tai YT, van der Veer MS, et al. Daratumumab, a novel therapeutic human CD38 monoclonal antibody, induces killing of multiple myeloma and other hematological tumors. J Immunol. 2011;186:1840-8.

10. Overdijk MB, Verploegen S, Bögels M, et al. Antibody-mediated phagocytosis contributes to the anti-tumor activity of the therapeutic antibody daratumumab in lymphoma and multiple myeloma. MAbs. 2015;7:311-21.

11. Krejcik J, Casneuf T, Nijhof I, et al. Daratumumab depletes CD38+ immune-regulatory cells, promotes T-cell expansion, and skews T-cell repertoire in multiple myeloma. Blood. 2016; pii: blood-2015-12-687749. [E-Publikation vor der Drucklegung]

12. Johnson & Johnson. Janssen’s daratumumab accepted for accelerated CHMP assessment for treatment of European patients with heavily pre-treated multiple myeloma. Verfügbar unter: http://www.jnj.com/news/all/Janssens-daratumumab-accepted-for-accelerated-CHMP-assessment-for-treatment-of-European-patients-with-heavily-pre-treated-multiple-myeloma. Letzter Zugriff im Juni 2016.

13. American Society of Clinical Oncology. Multiple myeloma: overview. Verfügbar unter: http://www.cancer.net/cancer-types/multiple-myeloma/overview. Letzter Zugriff im Juni 2016.

14. American Cancer Society. Multiple myeloma: detailed guide. Verfügbar unter: http://www.cancer.org/acs/groups/cid/documents/webcontent/003121-pdf.pdf. Letzter Zugriff im Juni 2016.

15. National Cancer Institute. NCI dictionary of cancer terms: refractory cancer. Verfügbar unter: http://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms?cdrid=45863. Letzter Zugriff im Juni 2016.

16. Richardson P, Mitsiades C, Schlossman R, et al. The treatment of relapsed and refractory multiple myeloma. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2007:317-23.

17. National Cancer Institute. NCI dictionary of cancer terms: relapse. Verfügbar unter: http://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms?cdrid=45866. Letzter Zugriff im Juni 2016.

18. Becker N. Epidemiology of multiple myeloma. Recent results in cancer research. Recent Results Cancer Res. 2011;183:25-35.

19. GLOBOCAN 2012: Estimated cancer incidence, mortality and prevalence worldwide: number of new cancers in 2015. Verfügbar unter: http://globocan.iarc.fr/old/burden.asp?selection_pop=224900&Text-p=World&selection_cancer=17270&Text-c=Multiple+myeloma&pYear=3&type=0&window=1&submit=%C2%A0Execute. Letzter Zugriff im Juni 2016.

20. GLOBOCAN 2012: Estimated cancer incidence, mortality and prevalence worldwide: number of cancer deaths in 2015. Verfügbar unter: http://globocan.iarc.fr/old/burden.asp?selection_pop=224900&Text-p=World&selection_cancer=17270&Text-c=Multiple+myeloma&pYear=3&type=1&window=1&submit=%C2%A0Execute. Letzter Zugriff im Juni 2016.

21. Kumar SK, Lee JH, Lahuerta JJ, et al. Risk of progression and survival in multiple myeloma relapsing after therapy with IMiDs and bortezomib: a multicenter international myeloma working group study. Leukemia. 2012;26:149-57.

Juni 2016

PHEM/DAR/0516/0022

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