FOSTER CITY, Californië--(BUSINESS WIRE)--Gilead Sciences, Inc. (Nasdaq: GILD) heeft vandaag uitgebreide resultaten bekendgemaakt van het AMBITION-onderzoek (een gerandomiseerd, dubbelblind, in meerdere centra uitgevoerd onderzoek van de eerstelijns combinatietherapie met AMBrIsentan en Tadalafil bij patiënten met pulmonale arteriële hypertensie (pulmonary arterial hypertensION)). In AMBITION, uitgevoerd in samenwerking met GlaxoSmithKline (GSK), verlaagde de combinatietherapie met Letairis® (ambrisentan) en tadalafil het risico op klinisch falen met 50 procent vergeleken met de gepoolde Letairis- en tadalafil-monotherapiegroep (hazard ratio = 0,50; 95 procent BI: 0,35, 0,72; p < 0,001). Deze gegevens werden gepubliceerd in The New England Journal of Medicine.
Letairis, een selectieve endotheline type-A receptor-antagonist, en tadalafil, een PDE5-remmer, zijn beide goedgekeurd in de Verenigde Staten (VS), de Europese Unie (EU) en andere landen als eenmaaldaagse behandelingen voor patiënten met pulmonale arteriële hypertensie (PAH) (WHO Groep 1) met WHO/NYHA functieklasse II- en III-symptomen. Letairis is in de VS geïndiceerd voor het verbeteren van het vermogen tot lichaamsbeweging en de vertraging van klinische verslechtering en in de EU onder de handelsnaam Volibris® ter verbetering van de lichaamsbewegingscapaciteit. Tadalafil 40 mg is in de VS en de EU geïndiceerd voor het verbeteren van respectievelijk het vermogen en de capaciteit van lichaamsbeweging. Preklinische gegevens hebben gesuggereerd dat deze therapieën synergistische effecten zouden kunnen hebben. Gecombineerd gebruik van Letairis en tadalafil is echter momenteel niet goedgekeurd.
“Het enige andere gepubliceerde, grootschalige, voorvalgestuurde onderzoek van PAH tot nu vergeleek een endotheline-receptor-antagonist met placebo bij patiënten die voor de eerste keer werden behandeld of die deze behandeling als achtergrondbehandeling kregen; in AMBITION kregen alle patiënten echter een goedgekeurde behandeling voor PAH,” aldus Lewis J. Rubin, MD, Emeritus Professor, University of California, San Diego en Co-Chair van de AMBITION Steering Committee. “Het merendeel van het effect met deze combinatie in vergelijking met actieve monotherapie is dus indrukwekkend, met name bij de WHO functieklasse II-patiënten waar we een verlaging van 80% in risico op klinisch falen waarnamen vergeleken met monotherapie.”
AMBITION was een in meerdere centra, gerandomiseerd, dubbelblind fase 3/4-onderzoek opgezet om de veiligheid en werkzaamheid van de onderzoeks-, eerstelijns-, combinatietherapie (Letairis en tadalafil) te vergelijken met eerstelijnsmonotherapie (Letairis of tadalafil) bij patiënten met WHO/NYHA functieklasse II en III PAH. In de primaire onderzoeksanalyse werden 500 patiënten (2:1:1) gerandomiseerd aan het krijgen van Letairis en tadalafil (n=253) of monotherapie met Letairis (n=126) of tadalafil (n=121) (respectievelijk getitreerd van 5 mg naar 10 mg eenmaaldaags en van 20 mg naar 40 mg eenmaaldaags voor Letairis en tadalafil).
Het primaire eindpunt was tijd tot eerste voorval van klinisch falen, een samengesteld eindpunt dat zowel de traditionele componenten van klinische verslechtering (overlijden, ziekenhuisopname en verslechtering van de ziekte) omvat, als een component van onbevredigende langetermijn- klinische respons (alle voorvallen beoordeeld door een onafhankelijke, geblindeerde commissie).
Het behandelingseffect voor het samengestelde primaire eindpunt van tijd tot klinisch falen werd voornamelijk gestuurd door een gereduceerd aantal ziekenhuisopnames vanwege PAH, met een verlaagd risico op ziekenhuisopname voor PAH van 63 procent (hazard ratio = 0,37; 95 procent BI: 0,22, 0,64; p < 0,001).
Consistent gunstige verminderingen van voorvallen van klinisch falen werden waargenomen gebaseerd op etiologie, WHO functieklasse, leeftijd, geografisch gebied en sekse. De vooraf gedefinieerde subgroepanalyse van het primaire eindpunt suggereerde dat patiënten met WHO functieklasse II (n=155; hazard ratio = 0,21; 95 procent BI: 0,07, 0,63); p = 0,005) nog positiever reageerden dan patiënten met WHO functieklasse III (n=345; hazard ratio = 0,58; 95 procent BI: 0,39, 0,86; p = 0,006).
Statistisch significante verbeteringen werden ook waargenomen met de volgende secundaire eindpunten, vergeleken met de gepoolde monotherapiegroep: verandering van baseline tot week 24 in N-terminal pro-B-type natriuretisch peptide (NT-proBNP) (-67 procent vs. -50 procent; p < 0,001), percentage patiënten met bevredigende klinische respons op week 24 (39 procent vs. 29 procent; odds ratio 1,56; p = 0,03) en mediaanverandering van baseline tot week 24 in zes-minuten-loopafstand (six-minute walk distance, 6MWD) (49 meter vs. 24 meter; p < 0,001). Er was geen verandering tussen de behandelgroepen vanaf de baseline tot week 24 voor de WHO functieklasse.
Met de combinatie van Letairis en tadalafil werden geen nieuwe veiligheidssignalen gedetecteerd. Bijwerkingen die vaker optreden in de combinatiegroep dan in beide monotherapiegroepen waren perifeer oedeem (combinatie: 45 procent; Letairis: 33 procent; tadalafil: 28 procent), hoofdpijn (combinatie: 42 procent; Letairis: 33 procent; tadalafil: 35 procent), neusverstopping (combinatie: 21 procent; Letairis: 15 procent; tadalafil: 12 procent) en anemie (combinatie: 15 procent; Letairis: 6 procent; tadalafil: 12 procent).
Aanvullende onderzoeksresultaten zijn beschikbaar op www.nejm.org.
Gilead diende de gegevens van AMBITION in in een aanvullende nieuwe geneesmiddelaanvraag (supplemental new drug application, sNDA) voor Letairis bij de U.S. Food and Drug Administration (FDA) op 5 december 2014. De FDA heeft een standaardtoetsing toegekend en heeft een beoogde toetsingsdatum vastgesteld in overeenstemming met de Prescription Drug User Fee Act (PDUFA) van 5 oktober 2015.
In de VS heeft Letairis een gelabelde OMKADERDE WAARSCHUWING en een daarmee in verband staand risicobeoordelings- en mitigatiestrategieprogramma (Risk Evaluation and Mitigation Strategy, REMS) met betrekking tot het risico op embryofoetale toxiciteit; zie hieronder voor belangrijke veiligheidsinformatie voor de VS voor Letairis.
Over AMBITION
AMBITION werd door Gilead en GSK gezamenlijk gesponsord. Eli Lilly and Company hebben voor het onderzoek ook financiering verstrekt en het geneesmiddel tadalafil geleverd. Gilead verhandelt ambrisentan in de VS onder de handelsnaam Letairis en GSK verhandelt ambrisentan onder de handelsnaam Volibris® in gebieden buiten de Verenigde Staten.
Over pulmonale arteriële hypertensie (WHO Groep 1)
PAH is een slopende ziekte die wordt gekenmerkt door vernauwing van de bloedvaten in de longen, wat leidt tot hoge pulmonale arteriële drukken. Deze hoge drukken maken het voor het hart moeilijk om bloed door de longen te pompen om deze van zuurstof te voorzien. Patiënten met PAH lijden aan kortademigheid omdat het het hart veel moeite kost tegen deze hoge drukken in te pompen, wat voor deze patiënten uiteindelijk leidt tot overlijden door hartfalen. PAH kan zich zonder bekende onderliggende oorzaak voordoen of secundair ontstaan bij ziekten als bindweefselziekte, congenitale hartdefecten, levercirrose en hiv-infectie.
Belangrijke veiligheidsinformatie voor de VS voor Letairis
OMKADERDE WAARSCHUWING: EMBRYOFOETALE TOXICITEIT
Dien Letairis niet toe aan een zwangere vrouw omdat het schade aan de foetus kan veroorzaken. Het is zeer waarschijnlijk dat Letairis ernstige geboortedefecten kan veroorzaken als zwangere vrouwen het middel gebruiken omdat dit effect constant wordt gezien wanneer het wordt toegediend aan dieren.
Sluit zwangerschap uit voorafgaand aan het begin van de behandeling met Letairis. Vrouwen die zwanger kunnen worden moeten aanvaarde methoden van anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling en gedurende een maand na de behandeling. Voer maandelijks zwangerschaptesten uit tijdens de behandeling en 1 maand na het staken van de behandeling.
Vanwege het risico op geboortedefecten door embryofoetale toxiciteit, kunnen vrouwen uitsluitend Letairis krijgen via een begrensd programma dat het Letairis REMS-programma wordt genoemd.
Contra-indicaties
- Dien Letairis niet toe aan een zwangere vrouw omdat het schade aan de foetus kan veroorzaken.
- Letairis is gecontraïndiceerd voor patiënten met idiopathische pulmonale fibrose (IPF), waaronder IPF-patiënten met pulmonale hypertensie (WHO Groep 3).
Waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen
- Embryofoetale toxiciteit: Letairis kan schade aan de foetus veroorzaken als het tijdens de zwangerschap wordt toegediend.
-
Letairis REMS-programma: Voor alle vrouwen is Letairis slechts
beschikbaar via een begrensd programma dat Letairis REMS wordt
genoemd. Enkele vereisten van het Letairis REMS-programma zijn:
- Voorschrijvers moeten voor het programma gecertificeerd zijn door het volgen en voltooien van training.
-
Alle vrouwen moeten, ongeacht of ze zwanger kunnen worden,
voorafgaand aan het starten met Letairis het Letairis
REMS-programma volgen. Mannelijke patiënten worden niet in de REMS
ingeschreven.
Apotheken die Letairis bereiden en leveren moeten gecertificeerd zijn voor het programma en moeten het middel leveren aan vrouwelijke patiënten die geautoriseerd zijn om Letairis te ontvangen.
Aanvullende informatie is beschikbaar via www.letairisrems.com of 1-866-664-5327.
- Licht tot matig perifeer oedeem: Perifeer oedeem trad vaker op bij oudere patiënten (leeftijd ≥ 65 jaar) die Letairis ontvangen (29 procent; 16/56) vergeleken met placebo (4 procent; 1/28). Perifeer oedeem is bekend als een klasse-effect van endotheline-receptorantagonisten. Daarnaast zijn er nadat het middel in de handel is gebracht meldingen geweest van vochtretentie die binnen weken na de start met Letairis optraden en die interventie met een diureticum, vochtbeheersing of, in sommige gevallen, ziekenhuisopname in verband met hartfalen vereisten.
- Pulmonaal oedeem met PVOD (pulmonale veno-occlusieve ziekte): Als patiënten acuut pulmonaal oedeem ontwikkelen tijdens de start van de behandeling met vasodilaterende stoffen zoals Letairis moet pulmonale veno-occlusieve ziekte worden overwogen en indien bevestigd, moet Letairis worden gestaakt.
- Een afname in spermatelling is waargenomen bij patiënten die endothelinereceptor-antagonisten namen en in dieronderzoek naar vruchtbaarheid met ambrisentan. Adviseer patiënten over de potentiële effecten op vruchtbaarheid.
- Hematologische veranderingen: Afnames in hemoglobine zijn waargenomen binnen de eerste paar weken behandeling met Letairis en kan tijdens de behandeling voortduren. Er zijn nadat het middel in de handel is gebracht meldingen van anemie geweest die bloedtransfusie vereisten. Meet het hemoglobine voor de start, na 1 maand en daarna periodiek. Starten met Letairis-behandeling wordt niet aanbevolen voor patiënten met klinisch significante anemie.
Bijwerkingen
| Vaakst voorkomende bijwerkingen (> 3% vergeleken met placebo) | |||||||||
| Placebo (N=132) | LETAIRIS (N=261) | ||||||||
| Bijwerking | n (%) | n (%) | Aangepast voor placebo (%) | ||||||
| Perifeer oedeem | 14 (11) | 45 (17) | 6 | ||||||
| Neusverstopping | 2 (2) | 15 (6) | 4 | ||||||
| Sinusitis | 0 (0) | 8 (3) | 3 | ||||||
| Opvliegers | 1 (1) | 10 (4) | 3 | ||||||
- Tijdens de 12-weken durende gecontroleerde klinische onderzoeken was de incidentie van leveraminotransferase-verhogingen (AST, ALT) >3x ULN (upper limit of normal), 0 procent voor Letairis en 2,3 procent voor placebo.
- Nadat het middel in de handel is gebracht is melding gemaakt van verhogingen van aminotransferases bij gebruik van Letairis; in de meeste gevallen konden alternatieve oorzaken van leverletsel worden vastgesteld (hartfalen, hepatische congestie, hepatitis, alcoholgebruik, hepatotoxische medicaties). In de praktijk moeten gevallen van hepatisch letsel zorgvuldig worden geëvalueerd wat betreft oorzaak.
- Andere ERA's zijn geassocieerd met aminotransferaseverhogingen, hepatotoxiciteit en gevallen van leverfalen.
- Stop met Letairis als de aminotransferaseverhogingen >5x ULN zijn of als verhogingen gepaard gaan met een bilirubine van >2x ULN of door tekenen van symptomen van leverdisfunctie en andere oorzaken zijn uitgesloten.
Geneesmiddelinteracties
- Gelijktijdige toediening van meerdere doses Letairis en cyclosporine resulteerden in een circa tweevoudige toename van blootstelling aan Letairis bij gezonde vrijwilligers. Beperk de dosis Letairis naar 5 mg eenmaaldaags als dit middel samen met cyclosporine wordt toegediend.
Dosering en toediening
Dosering voor volwassenen: Begin de behandeling op 5 mg eenmaaldaags en overweeg het verhogen van de dosis naar 10 mg eenmaaldaags als 5 mg wordt verdragen. Tabletten kunnen ingenomen worden met of zonder voedsel. Tabletten moeten niet worden doorgebroken, fijngestampt of gekauwd. Doses hoger dan eenmaaldaags 10 mg zijn bij patiënten met pulmonale arteriële hypertensie (PAH) niet onderzocht.
Testen van de zwangerschap bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd: Begin de behandeling met Letairis bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd alleen na een negatieve zwangerschapstest. Verkrijg gedurende de behandeling maandelijks een zwangerschapstest.
Niet aanbevolen voor patiënten met een matige of ernstige leverbeschadiging. Er is geen informatie over het gebruik van Letairis bij patiënten met lichte leverbeschadiging; hoewel blootstelling aan Letairis bij deze patiënten verhoogd kan zijn.
Over Gilead Sciences
Gilead Sciences is een biofarmaceutisch bedrijf dat innovatieve behandelingen ontdekt, ontwikkelt en op de markt brengt voor medische behoeften waar nog geen oplossingen voor zijn. De missie van het bedrijf is om wereldwijd de zorg te verbeteren voor patiënten die aan levensbedreigende ziekten lijden. Gilead heeft bedrijven in meer dan 30 landen wereldwijd en het hoofdkantoor is gevestigd in Foster City, Californië.
Toekomstgerichte verklaring
Dit persbericht bevat toekomstgerichte verklaringen (forward-looking statements) binnen de betekenis van de Private Securities Litigation Reform Act van 1995, die onderworpen zijn aan risico's, onzekerheden en andere factoren, waaronder het risico dat de FDA en andere registratie-agentschappen sNDA niet goedkeuren of niet goedkeuren binnen de momenteel verwachte tijdlijnen. Daarnaast kunnen er voor de goedkeuring voor het in de handel brengen, indien verleend, aanzienlijke beperkingen gelden voor het gebruik. Bovendien zouden artsen, zelfs als het middel is goedgekeurd, het voordeel van de combinatietherapie met Letairis en tadalafil niet kunnen zien. Deze risico’s, onzekerheden en andere factoren kunnen ertoe leiden dat de werkelijke resultaten aanzienlijk afwijken van de resultaten zoals die worden genoemd in de toekomstgerichte verklaringen. De lezer wordt gewaarschuwd zich niet te baseren op deze toekomstgerichte verklaringen. Deze en andere risico's staan in detail beschreven in het kwartaalverslag van Gilead op formulier 10-Q voor het kwartaal dat eindigde op 30 juni 2015, zoals ingediend bij de Amerikaanse Securities and Exchange Commission. Alle toekomstgerichte verklaringen zijn gebaseerd op informatie waarover Gilead momenteel beschikt en Gilead neemt geen verplichting op zich om dergelijke toekomstgerichte verklaringen te actualiseren.
Volledige voorschrijfinformatie voor de VS voor Letairis, inclusief OMKADERDE WAARSCHUWING, is beschikbaar op www.gilead.com.
Letairis en Volibris zijn gedeponeerde handelsmerken van Gilead Sciences, Inc., of de aan haar gelieerde bedrijven.
Ga voor meer informatie over Gilead Sciences naar de website van het bedrijf: www.gilead.com, volg Gilead op Twitter (@GileadSciences) of bel Gilead Public Affairs via nummer 1-800-GILEAD-5 of 1-650-574-3000.
Deze bekendmaking is officieel geldend in de originele brontaal. Vertalingen zijn slechts als leeshulp bedoeld en moeten worden vergeleken met de tekst in de brontaal, welke als enige rechtsgeldig is.
