Le Zydelig® associé avec l'ofatumumab améliore la survie sans progression chez les patients antérieurement traités dans le cadre d'une leucémie lymphoïde chronique

-- Les résultats d'une étude de phase 3 qui seront présentés à l'occasion de la Réunion annuelle de l'American Society of Clinical Oncology démontrent une réduction de 73 % du risque de progression de la maladie ou de décès par rapport à l'utilisation unique d'ofatumumab --

CHICAGO--(BUSINESS WIRE)--Gilead Sciences, Inc. (Nasdaq:GILD) a annoncé aujourd'hui les résultats de l'Étude clinique 119 de phase 3 relative à l'utilisation expérimentale de Zydelig^® (idélalisib) en combinaison avec de l'ofatumumab chez des patients antérieurement traités dans le cadre d'une leucémie lymphoïde chronique (LLC). Dans le cadre de l'Étude 119, une réduction de 73 % du risque de progression de la maladie ou de décès a été constatée chez les patients ayant reçu du Zydelig en combinaison avec de l'ofatumumab, par rapport à l'utilisation unique d'ofatumumab (rapport de risque (RR) = 0,27 ; 95 % CI : 0,19-0,39 : p<0,0001). Les résultats détaillés seront présentés aujourd’hui au cours de la présentation visuelle organisée dans le cadre de la 51^ème réunion annuelle de l’American Society of Clinical Oncology (ASCO) se tenant à Chicago (Résumé #7023).

« Les données rapportées aujourd'hui renforcent les résultats précédents en démontrant que l'idélalisib, ici en combinaison avec l'anticorps monoclonal anti-CD20 ofatumumab, a permis d'améliorer de manière significative les taux de réponse globaux et des ganglions lymphatiques et, plus important encore, la survie sans progression chez des patients présentant une LLC précédemment traitée », a déclaré Jeffrey A., Jones, docteur en médecine, MHP, professeur adjoint de médecine de la division d'hématologie du Centre global sur le cancer de l'Université d'État de l'Ohio – Arthur G. James Cancer Hospital and Richard J. Solove Research Institute (OSUCCC – James). « Fait crucial, ces améliorations ont également été observées chez des patients dont les traits génétiques présentaient généralement un diagnostic défavorable. »

L'Étude 119 est une étude de phase 3 randomisée, contrôlée et ouverte, axée sur l'évaluation de l'efficacité et de la sécurité du Zydelig en combinaison avec l'ofatumumab. L'étude a recruté 261 patients adultes atteints de LLC précédemment traitée dont la maladie avait progressé moins de 24 mois après l'achèvement d'une thérapie antérieure, et qui n'avaient pas été réfractaires à l'ofatumumab antérieurement. Les patients éligibles ont été randomisés selon un ratio de 2:1 afin de recevoir un schéma posologique de 1 000 mg d'ofatumumab (12 perfusions, première perfusion de 300 mg) sur une période de 24 semaines accompagnés de Zydelig (150 mg) deux fois par jour (n=174) en continu jusqu'à la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable, ou un schéma posologique de 2 000 mg d'ofatumumab (12 perfusions, première perfusion de 300 mg) sur une période de 24 semaines (n=87).

Le premier critère d'évaluation était celui de la survie sans progression (SSP), définie comme le délai entre la randomisation et la progression définitive de la maladie ou le décès, ainsi qu'évalué par un comité d'examen indépendant. La SSP moyenne dans le groupe Zydelig/ofatumumab s'est élevée à 16,3 mois, contre 8,0 mois dans le groupe traité avec la monothérapie ofatumumab. Plusieurs améliorations statistiquement considérables ont également été observées en termes de taux de réponse global (75 % contre 18 % ; rapports de cote (RC)=15,9 - p<0.0001) et taux de réponse des ganglions lymphatiques (93,3 % contre 4,9 % ; RC=486,96 - p<0.0001). La SSP moyenne observée chez les près de 40 % des patients présentant une délétion 17p ou une mutation TP53 s'est élevée à 13,7 mois contre 5,8 mois (RR=0,32 - p<0.0001). Aucune différence statistiquement considérable n'a été observée dans la survie moyenne globale (20,9 mois contre 19,4 mois ; RR=0,74 - p=0,27).

La marge d'innocuité du Zydelig s'est révélée similaire aux études antérieures réalisées chez des patients atteints de LLC précédemment traitée. Les événements indésirables de catégorie ≥3 survenus dans le groupe Zydelig plus ofatumumab comprenaient : diarrhées/colites (20,2 %), pneumonie (12,7 %) et neutropénie fébrile (11,6 %).

À l'issue des résultats de l'Étude 119, Gilead a déposé une demande supplémentaire de nouveau médicament (sNDA) auprès de la Food and Drug Administration des États-Unis, afin d'inclure les résultats de cette étude sur l'étiquette américaine. Gilead prévoit de soumettre un dépôt supplémentaire auprès de l'Agence européenne des médicaments d'ici la fin de l'année.

« Le Zydelig a désormais prouvé sa forte efficacité dans le cadre de deux études randomisées de phase 3 chez des patients atteints de LLC précédemment traitée », a déclaré Norbert Bischofberger, PhD, vice-président exécutif, directeur de la recherche et du développement, et responsable scientifique chez Gilead. « Nous continuons d'examiner le profil clinique de Zydelig en combinaison avec des schémas thérapeutiques à la fois standards et nouveaux, notamment dans le cadre de sept essais cliniques achevés ou en cours relatifs aux hémopathies à cellules B. »

La notice du Zydelig comporte un ENCADRÉ DE MISES EN GARDE concernant les risques de toxicités fatales et graves : hépatotoxicité, diarrhées ou colites sévères, pneumonie et perforation intestinale ; voir ci-dessous les informations importantes de sécurité.

La combinaison de Zydelig et d'ofatumumab est un produit expérimental dont l’innocuité et l’efficacité n’ont pas encore été déterminées.

Le Dr Jones est un membre non rémunéré du comité consultatif de Gilead qui a bénéficié de subventions de recherche afin de mener cette étude de phase 3 au sein de l'OSUCCC – James.

À propos du Zydelig (idélalisib)

Le Zydelig est un inhibiteur oral de la phosphatidylinositol-3-kinase (PI3K) delta, une protéine qui joue un rôle dans l’activation, la prolifération et la survie des cellules B, composantes essentielles du système immunitaire. La signalisation de la PI3K delta est active dans le cas de nombreuses leucémies et de nombreux lymphomes des cellules B, et en inhibant la protéine, le Zydelig bloque plusieurs voies de signalisation cellulaire qui induisent la viabilité des cellules B.

Le 23 juillet 2014, le Zydelig a reçu l'approbation accélérée de la Food and Drug Administration des États-Unis en tant que monothérapie pour les patients atteints d’une rechute de lymphome folliculaire (LF) ou de lymphome lymphocytaire (LL) à petites cellules ayant déjà subi au moins deux traitements systémiques. Il a également reçu l'approbation complète en combinaison avec le rituximab pour les patients souffrant d'une rechute de LLC pour lesquels le rituximab seul serait considéré comme un traitement approprié en raison de comorbidités. Le 19 Septembre 2014, la Commission européenne a délivré une autorisation de commercialisation pour le Zydelig en monothérapie chez les patients FL réfractaires à deux lignes de traitements antérieures, et en combinaison avec le rituximab chez les patients atteints de LLC ayant subi au moins un traitement antérieur, ou en présence de suppression de 17p ou d'une mutation TP53 chez les patients réfractaires à la chimio-immunothérapie.

Vous trouverez des informations supplémentaires concernant les études cliniques évaluant le Zydelig et d’autres agents anticancéreux expérimentaux de Gilead à l'adresse www.clinicaltrials.gov.

Informations importantes concernant l’innocuité aux États-Unis

ENCADRÉ DE MISES EN GARDE : TOXICITÉS FATALES ET GRAVES : TOXICITÉS HÉPATIQUES, DIARRHÉES SÉVÈRES, COLITES, PNEUMONITE et PERFORATION INTESTINALE

• Une hépatotoxicité fatale et/ou grave s’est produite chez 14 % des patients traités au Zydelig. Surveiller la fonction hépatique avant et pendant le traitement. Interrompre, puis réduire ou arrêter le Zydelig comme indiqué.
• Des diarrhées ou colites fatales, graves et/ou sévères se sont produites chez 14 % des patients sous Zydelig. Surveiller afin de détecter la survenue de diarrhées ou de colites sévères. Interrompre, puis réduire ou arrêter le Zydelig comme indiqué.
• Une pneumonite fatale ou grave peut se produire. Surveiller afin de détecter des symptômes pulmonaires et des infiltrats interstitiels bilatéraux. Interrompre ou arrêter le Zydelig comme indiqué.
• Une perforation intestinale fatale ou grave peut se produire chez les patients traités au Zydelig. Arrêter le Zydelig en cas de perforation intestinale.

Contre-indications

• Antécédents de réactions allergiques graves, notamment anaphylaxie et syndrome de Lyell (NET).

Mises en garde et précautions

• Hépatotoxicité : Une hépatotoxicité a été observée en général durant les 12 premières semaines de traitement et s’est inversée après interruption de la prise du médicament. Après la reprise du traitement à une dose plus faible, des élévations des enzymes ALT/AST sont réapparues chez 26 % des patients. Chez tous les patients, surveiller les enzymes ALT/AST toutes les 2 semaines pendant les 3 premiers mois, toutes les 4 semaines pendant les 3 mois suivants, et toutes les 1 à 3 semaines après cela. Si les enzymes ALT/AST sont de 3 fois supérieures à la limite normale supérieure (ULN), surveiller toutes les semaines pour détecter une éventuelle toxicité hépatique. Si les enzymes ALT/AST sont 5 fois supérieures à la LSN, interrompre le Zydelig et surveiller les enzymes ALT/AST et la bilirubine totale toutes les semaines jusqu’à ce que les analyses soient normales. Interrompre le Zydelig en cas d’hépatotoxicité récurrente. Éviter l’utilisation concomitante avec d’autres médicaments hépatotoxiques.
• Diarrhées ou colites sévères : Des diarrhées de grade 3 et plus peuvent se produire à tout moment et répondre mal à des ralentisseurs du transit. Éviter l’utilisation concomitante avec d’autres médicaments provoquant des diarrhées.
• Pneumonite : Évaluer les patients présentant des symptômes pulmonaires, de type toux, dyspnée, l’hypoxie, infiltrats interstitiels à l’examen radiologique ou une baisse ≥5 % de la saturation en oxygène, afin de détecter une éventuelle pneumonite.
• Perforation intestinale : Aviser les patients de signaler sans tarder les symptômes suivants, s'ils surviennent ou s’aggravent : douleurs abdominales, frissons, fièvre, nausées ou vomissements.
• Réactions cutanées sévères : Une personne sur DIX a présenté des réactions cutanées sévères dans une étude sur le Zydelig en trithérapie avec le rituximab et la bendamustine. D’autres réactions cutanées graves ou engageant le pronostic vital (grade ≥3) ont été signalées. Surveiller les patients afin de détecter le développement de réactions cutanées sévères et arrêter le Zydelig en cas de réaction.
• Anaphylaxie : Des réactions allergiques graves, notamment une anaphylaxie ont été signalées. Arrêter le Zydelig définitivement et mettre en place des mesures de prise en charge appropriées en cas de réaction.
• Neutropénie : Une neutropénie de grade 3-4 apparue pendant le traitement s’est produite chez 31 % des patients traités au Zydelig dans les essais cliniques. Pour tous les patients, faire une numération formule sanguine au moins une fois toutes les 2 semaines pendant les 3 premiers mois. Chez les patients dont la numération des neutrophiles est <1 000/mm3 (1,0 Gi/l), surveiller toutes les semaines.
• Toxicité embryo-fœtale : Le Zydelig peut avoir des effets nocifs pour le fœtus. Les femmes enceintes ou susceptibles de tomber enceintes durant le traitement au Zydelig doivent être informées des risques potentiels pour le fœtus. Recommander aux femmes d’éviter une grossesse pendant le traitement au Zydelig et d’utiliser une méthode de contraception efficace pendant au moins un mois après la fin du traitement au Zydelig.

Effets indésirables

• Les effets indésirables les plus fréquents (incidence ≥10 % et ≥2 % par rapport au rituximab seul, tous grades confondus) ont été les suivants : pyrexie, nausées, pneumonie, diarrhées, frissons, érythème, vomissements et maux de tête.
• Les effets indésirables graves les plus fréquents ont été les suivants : pneumonie (17 %), pyrexie (9 %), sepsie (8 %), neutropénie fébrile (5 %) et diarrhées (5 %) ; des effets indésirables graves ont été signalés chez 49 % des patients et 10 % des patients ont arrêté le traitement en raison d’effets indésirables.
• Les anomalies d’analyses les plus fréquentes (incidence ≥30 % et ≥5 % par rapport au rituximab seul, tous grades confondus) ont été les suivantes : diminution des neutrophiles, hypertriglycéridémie, hyperglycémie et élévations des enzymes ALT.

Interactions médicamenteuses

• Inducteurs du CYP3A : Éviter l’administration concomitante avec des inducteurs puissants du CYP3A.
• Inhibiteurs du CYP3A : En cas d’administration concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A, surveiller étroitement afin de détecter une éventuelle toxicité du Zydelig.
• Substrats du CYP3A : Éviter l’administration concomitante avec des substrats du CYP3A.

Dosage et administration

• Dose de départ chez l’adulte : Un comprimé de 150 mg deux fois par jour, avalé entier avec ou sans nourriture. Continuer le traitement jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. La posologie non dangereuse pour les patients nécessitant un traitement de plus de quelques mois est inconnue.
• Modification de dose : Consulter les informations posologiques complètes du Zydelig pour les modifications de dose et les recommandations concernant le suivi pour les toxicités particulières suivantes : pneumonite, élévations des enzymes ALT/AST, élévations de la bilirubine, diarrhées, neutropénie et thrombocytopénie. Dans le cas d’autres toxicités engageant le pronostic vital, interrompre le Zydelig jusqu’à ce que la toxicité soit résolue et réduire la dose à 100 mg, deux fois par jour, à la reprise du traitement. En cas de réapparition de toxicités sévères ou engageant le pronostic vital à la reprise du traitement, le Zydelig devra être arrêté définitivement.

À propos de Gilead Sciences

Gilead Sciences est une société biopharmaceutique spécialisée dans la découverte, le développement et la commercialisation de médicaments innovants dans des aires thérapeutiques insuffisamment pourvues en traitement. L’objectif de la société est de faire progresser le traitement des patients souffrant de maladies engageant le pronostic vital. La société Gilead, dont le siège se situe à Foster City, en Californie, est présente dans plus de 30 pays à travers le monde.

Déclarations prévisionnelles

Le présent communiqué de presse contient des déclarations prévisionnelles au sens de la loi Private Securities Litigation Reform Act de 1995, lesquelles sont assujetties à des risques, incertitudes et autres facteurs, notamment le risque que Gilead ne soit pas en mesure de déposer une demande supplémentaire auprès de l'AEM pour la combinaison Zydelig/ofatumumab dans les délais anticipés à l’heure actuelle. De plus, la FDA, l'AEM et d’autres instances réglementaires pourraient ne pas approuver les dépôts réglementaires, et les autorisations de mise sur le marché, si elles étaient accordées, pourraient imposer des restrictions non négligeables à son utilisation. De ce fait, la commercialisation de la combinaison Zydelig/ofatumumab pourrait ne jamais être menée à bien. En outre, il est possible que des résultats défavorables soient obtenus à la suite d'essais cliniques supplémentaires impliquant l'idélalisib. Ces risques, incertitudes et d'autres facteurs sont susceptibles de faire sensiblement varier les résultats réels par rapport à ceux auxquels il est fait référence dans les déclarations prévisionnelles. Il est recommandé au lecteur de ne pas se fier outre mesure aux présentes déclarations prévisionnelles. Ces risques, ainsi que d’autres, sont décrits en détail dans le rapport trimestriel de Gilead sur formulaire 10-Q pour le trimestre clos au 31 mars 2015, tel que déposé auprès de la SEC (Commission boursière des États-Unis). Toutes les déclarations prévisionnelles sont fondées sur des informations dont Gilead dispose à l’heure actuelle, et la société rejette toute obligation de mise à jour desdites déclarations prévisionnelles, quelles qu’elles soient.

Les informations posologiques complètes relatives au Zydelig pour les États-Unis, y compris l’ENCADRÉ DE MISES EN GARDE , sont disponibles sur le site www.gilead.com.

Zydelig est une marque déposée de Gilead Sciences, Inc.

Pour en savoir plus sur Gilead Sciences, rendez-vous sur le site Web de la Société à l'adresse www.gilead.com, suivez Gilead sur Twitter (@GileadSciences) ou contactez par téléphone la division des Affaires Publiques de Gilead au 1-800-GILEAD-5 ou au 1-650-574-3000.

Le texte du communiqué issu d’une traduction ne doit d’aucune manière être considéré comme officiel. La seule version du communiqué qui fasse foi est celle du communiqué dans sa langue d’origine. La traduction devra toujours être confrontée au texte source, qui fera jurisprudence.