セルジーンがレブリミドの薬事申請に関する最新情報を発表

スイス・ブードリー--(BUSINESS WIRE)--（ビジネスワイヤ） -- セルジーン・コーポレーション(NASDAQ: CELG)子会社のセルジーン・インターナショナルは本日、過去に少なくとも1回の治療を受けたことのある再発・難治性多発性骨髄腫（MM）患者を対象とする治療薬として、デキサメタゾンとの併用によるレブリミド（レナリドマイド）の中国国家食品薬品監督管理局（SFDA）による輸入医薬品認可（IDL）を含め、完全承認を取得したと発表しました。

レブリミドの承認は、再発・難治性多発性骨髄腫患者を対象とする複数の第3相ランダム化ピボタル国際臨床試験における安全性・有効性に関する結果に基づくものです。中国の再発・難治性多発性骨髄腫患者を対象とするレナリドマイドおよび低用量デキサメタゾンの大規模な第2相ブリッジング試験（MM-021）の結果も、申請・承認の後押しとなりました。

多発性骨髄腫は血液がんの中で診断件数が2番目に多いがんです。国際骨髄腫財団によれば、多発性骨髄腫の患者は世界で約75万人います。

レブリミドはセルジーンが用意した専売流通プログラムを通じてのみ入手できます。当社はできるだけ早くレブリミドを中国市場に提供すべく努力しています。発売に先立って政府当局の定める一定の標準的プロセスに従う必要があります。セルジーンでは2013年第2四半期末にレブリミドを患者さまに提供できるものと見込んでいます。

米食品医薬品局(FDA)による優先審査

セルジーンはまた、ボルテゾミブを含む治療を先に経験している再発・難治性マントル細胞リンパ腫(MCL)患者を対象とするレブリミドの申請が米食品医薬品局(FDA)に受理されたことを通知されました。FDAは本申請を優先審査に指定するとともに、処方箋薬ユーザー手数料法に基づく期限として2013年6月5日を設定しました。

レブリミドについて

レブリミドは、過去に少なくとも1回の治療を受けたことのある多発性骨髄腫患者を対象とする治療薬として、デキサメタゾンとの併用が欧州・米州・中東・アジアを含む70カ国近くで、また1回の治療後に病状が進行した患者の治療薬として、デキサメタゾンとの併用がオーストラリアとニュージーランドで承認されています。

その他の細胞遺伝学的異常の有無に関係なく5q欠失性細胞遺伝学的異常を伴う低リスクあるいは中等度-1リスクの骨髄異形成症候群（MDS）による輸血依存性貧血の治療でも、米国、カナダ、スイス、オーストラリア、ニュージーランド、中南米数カ国に加え、マレーシア、イスラエルでも承認されています。販売承認申請は現在、その他数多くの国々で審査中です。

レブリミドの米国規制に関する情報

デキサメタゾンとの併用によるレブリミド（レナリドマイド）は、過去に少なくとも1回の治療を受けたことのある多発性骨髄腫患者の治療が適応となっています。

レブリミド（レナリドマイド）は、その他の細胞遺伝学的異常の有無に関係なく5q欠失性細胞遺伝学的異常を伴う低リスクあるいは中等度-1リスクの骨髄異形成症候群（MDS）による輸血依存性貧血を持つ患者の治療も適応となっています。

安全性に関する重要情報

警告：胎児に対するリスク、血液毒性、深部静脈血栓症、肺塞栓症

妊娠中にレブリミドを使用しないでください。サリドマイド誘導体のレナリドマイドは、サルの発生学研究で4肢障害を引き起こすことが知られています。サリドマイドはヒトに対する催奇形物質として知られ、生命にかかわる深刻な先天性欠損症を引き起こします。レナリドマイドを妊娠中に使用すると、発達中の胎児が先天性欠損症を引き起こすか死亡に至る場合があります。妊娠の可能性がある女性は、レブリミド治療を始める前に妊娠検査で妊娠していないことを2回確認してください。妊娠の可能性がある女性は、2種類の避妊法を採用し、レブリミド治療の間と終了後4週間の間は異性間性交渉を継続的に控えるべきです。レナリドマイドの胎児への曝露を避けるため、レブリミドは米国において、流通を制限するRevAssist®と呼ばれる流通プログラムでのみ入手できます。

RevAssistプログラムについての情報はwww.REVLIMID.comにあるほか、メーカーの無料電話（1-888-423-5436）に掛けることでも得ることができます。

血液毒性（好中球減少症および血小板減少症）

レブリミドにより重い好中球減少症および血小板減少症が引き起こされる場合があります。5q欠失性MDS患者の8パーセントが大規模な研究において投与の延期や投与量の減量をせざるを得ませんでした。患者の34パーセントは2回目の投与の延期や投与量の減量をせざるを得ませんでした。この研究に組み入れられた患者の80%でグレード3ないし4の血液毒性が見られました。5q欠失性MDSの治療を受けている患者は治療開始の最初の8週間で全血球計算値を毎週測定するとともに、その後は最低でも毎月測定する必要があります。患者は投与の中断もしくは投与量の減量、または両者が必要になる場合があります。患者は血液製品によるサポートもしくは成長因子、または両者が必要になる場合があります。（「投与量と投与」を参照のこと）

深部静脈血栓症および肺塞栓症

レブリミドについては、レブリミドとデキサメタゾンの併用療法を受けた多発性骨髄腫患者において深部静脈血栓症（DVT）および肺塞栓症（PE）のリスクの有意な増加が認められています。患者と医師は血栓塞栓症の兆候・症状に注意してください。患者は息切れ、胸痛、腕または下肢の腫れなどの症状を発症した場合、診療を検討してください。レブリミドと併用して予防的抗凝固療法ないし抗血小板療法を施すことで静脈血栓塞栓イベントの可能性を低減できるかどうかは不明です。予防的措置を取るかどうかの判断は、個々の患者の背景にある危険因子を評価した後で注意深くなされるべきです。

禁忌：

妊娠カテゴリー X

レナリドマイドは妊娠女性と妊娠の可能性のある女性には禁忌です。妊娠の可能性のある女性については、相当な注意を払って妊娠を防ぐという条件で、レナリドマイド治療が可能です。

アレルギー反応：

レブリミドはレナリドマイドに対する過敏性（例えば、血管浮腫、スティーブンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮剥離症）を示したことのある患者で禁忌となっています。

警告と注意：

胎児に対するリスク：

レブリミドを妊娠女性に投与すると胎児に害を与えることがあります。
サリドマイド誘導体のレブリミドはヒトに対する催奇形物質として知られ、生命にかかわる深刻な先天性欠損症を引き起こします。ヒト以外の霊長類における胚・胎児発生の研究で、妊娠中にレナリドマイドを取ったメスザルの子どもで先天性異常が生じており、これは妊娠中にサリドマイドに曝露したヒトで観察された先天性欠損症と同様です。レブリミドを妊娠中に使用すると、発達中の胎児が先天性欠損症を引き起こすか死亡に至る場合があります。
妊娠の可能性のある女性は、レブリミドの投与を受けている間、妊娠を避けるようにする必要があります。妊娠の可能性がある女性は、レブリミド治療を始めるまでの少なくとも4週間、治療中、治療中断中、休薬後4週間にかけて、有効な2種類の避妊法を取ってください。
男性患者：臨床データによれば、ヒト精液中にレナリドマイドの存在が確認されています。レブリミドを取っている男性は精液を提供すべきではありません。レブリミドを取っている男性は常に、精管切除術が成功した場合でも、妊娠の可能性のある女性と性交渉する間はラテックス製コンドームを装着すべきです。

出産関連リスクと特別な処方要件（RevAssistプログラム）：

レブリミドは潜在的に毒性を持っており、胎児に対する曝露を避けるため、流通を制限するRevAssistと呼ばれる特別な流通プログラムでのみ入手できます。本プログラムに登録された処方者と薬剤師は、登録済みでプログラムの全条件を満たした患者に本製品を処方・販売することができます。

血液毒性—多発性骨髄腫：

レブリミドにより重い好中球減少症および血小板減少症が引き起こされる場合があります。
MMの治療を受けている患者は治療開始の最初の12週間は2週間ごと、その後は毎月、全血球計算値を測定する必要があります。
プールされたMM研究では、グレード3ないし4の血液毒性は、デキサメタゾン単独療法の患者と比べ、レブリミドとデキサメタゾンの併用療法の患者において頻繁に見られています。
患者は投与の中断もしくは投与量の減量、または両者が必要になる場合があります。

深部静脈血栓症と肺塞栓症：

静脈血栓塞栓イベント（主に深部静脈血栓症と肺塞栓症）が、レナリドマイドの併用療法を受けているMM患者およびレナリドマイドの単独療法を受けているMDS患者で発生しています。

アレルギー反応：

血管浮腫に加え、スティーブンス・ジョンソン症候群（SJS）と中毒性表皮剥離症（TEN）を含む深刻な皮膚反応が報告されています。これらの事象は致死性を持つ場合があります。過去にサリドマイドでグレード4の皮疹の病歴がある患者は、レブリミドの投与を受けるべきではありません。グレード2-3の皮疹が発症した場合は、レブリミドの中断ないし中止を検討するべきです。血管浮腫、グレード4の発疹、剥脱性皮疹や水疱性皮疹が発症した場合は、レブリミドの投与を中止するべきで、SJSまたはTENが疑われる場合は、これらの反応によって中止した後に投薬を再開すべきではありません。
レブリミドのカプセルは乳糖を含んでいます。乳糖不耐症の患者においては、レブリミド治療のリスクとベネフィットを評価すべきです。

腫瘍崩壊症候群：

致死的な腫瘍崩壊症候群の症例がレナリドマイド治療の間に報告されています。腫瘍崩壊症候群のリスクがある患者は、治療に先立って腫瘍量が多い患者となります。こうした患者は短い間隔のモニタリングを受け、適切な注意が施されるべきです。

腫瘍フレア反応：

腫瘍フレア反応が慢性リンパ球性白血病（CLL）とリンパ腫を治療するためのレナリドマイドの治験薬としての使用中に起こっており、圧痛を伴うリンパ節腫脹、低グレードの発熱、疼痛、発疹を特徴としています。CLLないしリンパ腫のレナリドマイドによる治療をモニタリングが十分でない臨床試験で実施することは、推奨されません。

肝毒性：

一過性の肝数値異常の症例（主にトランスアミナーゼ）がレナリドマイド治療を受けた患者で報告されています。レナリドマイド治療を中断して、数値レベルがベースラインに戻った後に再開すべきです。肝数値上昇を繰り返すことなく治療再開に成功した例が、一部の患者で報告されています。

続発性原発腫瘍：

メルファランや幹細胞移植を含む研究において、レナリドマイド治療を受けたMM患者は、同様の治療を受けながらもレナリドマイドの投与を受けなかった対照群の患者と比べ、続発性原発腫瘍、特に急性骨髄性白血病（AML）やホジキンリンパ腫の高い発生率が見られました。患者に続発性腫瘍が生じないかどうかモニタリングしてください。レナリドマイド治療を検討する場合、レナリドマイドの潜在的ベネフィットと続発性原発腫瘍のリスクの両方を考慮してください。

薬剤相互作用：

ジゴキシンの投与を受けている患者の場合、レブリミドの投与を受けている間は、臨床判断と標準的な臨床診療に従って、血漿中ジゴキシン濃度を定期的にモニタリングすることが推奨されます。
デキサメタゾンとワルファリンの相互作用については明らかでありません。ワルファリンと併用しているMM患者においては短い間隔でのPTおよびINRのモニタリングが推奨されます。
赤血球生成促進剤や、エストロゲン含有薬などの血栓症リスクを増大させるその他の治療薬は、レナリドマイドとデキサメタゾンを併用しているMM患者において、注意して使用してください。

特定集団における使用：

授乳期間中の母親：

レブリミドがヒトの母乳に分泌されるかどうは不明です。
乳児において有害反応の可能性があるため、本剤が母親にとって重要であることを考慮しつつ、授乳ないし投薬の中止について決断すべきです。

高齢者における使用：

高齢の患者では腎機能が低下しやすいので、投与量選択には注意が必要です。腎機能のモニタリングをしてください。

腎障害：

レブリミドは主に、腎臓から変化せずに排泄されるので、レブリミドの初期投与量を調節することで、中程度（CLcr 30-60 mL/min）あるいは重度（CLcr < 30 mL/min）の腎障害を持つ患者や、透析患者において、適切な薬物暴露を実現することが推奨されます。

有害反応：

多発性骨髄腫

レブリミド／デキサメタゾン治療群の患者269人（76%）がレブリミドの減量のあるなしにかかわらず最低1回の投薬中断を経験したのに対して、プラセボ／デキサメタゾン治療群で同様の経験をした患者は199人（57%）でした。
減量のあるなしにかかわらず1回の投薬中断を経験した患者はレブリミド／デキサメタゾン治療群の76%（269/353）に対してプラセボ／デキサメタゾン治療群の57%（199/350）でしたが、レブリミド／デキサメタゾン治療群は減量のあるなしにかかわらずさらに最低1回の投薬中断を経験した患者の割合が50%であったのに対して、プラセボ／デキサメタゾン治療群で同様の経験をした患者は21%でした。
ほとんどの有害事象およびグレード3/4の有害事象は、レブリミド／デキサメタゾンの併用療法を受けたMM患者の方がプラセボ／デキサメタゾンを投与された患者より高い頻度を示しました。
グレード3/4の好中球減少症は33.4%に対して3.4%、グレード3/4の発熱性好中球減少症は2.3%に対して0%でした。
深部静脈血栓症（DVT）が重篤な薬物有害反応（7.4%）ないしグレード3/4の有害反応（8.2%）として報告されており、対照群ではそれぞれ3.1% と3.4%でした。DVTによる投薬中止は、両群において同程度であると報告されています。
肺塞栓症（PE）が重篤な薬物有害反応（3.7%）ないしグレード3/4の有害反応（4.0%）として報告されており、対照群ではそれぞれ0.9% と0.9%でした。DVTによる投薬中止は、両群において同程度であると報告されています。
MM患者の15%以上で報告されている有害反応（レブリミド／デキサメタゾンvsプラセボ／デキサメタゾン）：疲労（44% vs 42%）、好中球減少症（42% vs 6%）、便秘（41% vs 21%）、下痢（39% vs 27%）、筋けいれん（33% vs 21%）、貧血症（31% vs 24%）、発熱（28% vs 23%）、末梢浮腫（26% vs 21%）、悪心（26% vs 21%）、背痛（26% vs 19%）、上気道感染症（25% vs 16%）、呼吸困難（24% vs 17%）、目まい（23% vs 17%）、血小板減少症（22% vs 11%）、発疹（21% vs 9%）、振戦（21% vs 7%）、体重減少（20% vs 15%）、鼻咽頭炎（18% vs 9%）、霧視（17% vs 11%）、食欲不振（16% vs 10%）、味覚障害（15% vs 10%）

骨髄異形成症候群（MDS）

血小板減少症（61.5%; 91/148）および好中球減少症（58.8%; 87/148）が5q欠失性MDS集団で最も頻繁に観察・報告されている有害事象です。
5q欠失性MDS患者の5%以上で報告されているグレード3および4の有害事象は、好中球減少症（53%）、血小板減少症（50%）、肺炎（7%）、発疹（7%）、貧血症（6%）、白血球減少症（5%）、疲労（(5%）、呼吸困難（5%）、背痛（5%）でした。
5q欠失性MDS患者（レブリミド）の15%以上で報告されているその他の有害事象：下痢（49%）、掻痒（42%）、発疹（36%）、疲労（31%）、便秘（24%）、悪心（24%）、鼻咽頭炎（23%）、関節痛（22%）、発熱（21%）、背痛（21%）、末梢浮腫（20%）、咳（20%）、目まい（20%）、頭痛（20%）、筋けいれん（18%）、呼吸困難（17%）、咽頭炎（16%）、鼻出血（15%）、無力症（15%）、上気道感染症（15%）

投与量と投与：

治療は臨床知見と測定数値に基づいて継続ないし修正してください。グレード3ないし4の好中球減少症や血小板減少症、グレード3ないし4のその他の毒性がレブリミドと関与していると判断される場合、これらを管理するための投与量修正が推奨されます。
グレード3ないし4のその他の毒性がレブリミドと関与していると判断される場合、治療を休止し、毒性がグレード2以下に緩和した段階で投与量を減量して、治療を再開してください。

梱包内に含まれる警告、禁忌、警告および注意、有害反応の記述を含むすべての処方情報を確認してください。

セルジーンについて

スイスのヌーシャテル州ブードリーを拠点とするセルジーン・インターナショナル（Celgene International Sàrl）はセルジーン・コーポレーションの完全所有子会社であり、国際本部です。

米ニュージャージー州サミットに本社を置くセルジーン・コーポレーションは国際的な総合バイオ製薬企業で、主として遺伝子とタンパク質を調節することでがんと炎症性疾患の革新的な治療薬の創薬・開発・商業化に努めています。詳細情報については当社ウェブサイトwww.celgene.comをご覧ください。

将来見通しに関する記述

本プレスリリースには、将来見通しに関する記述が含まれています。一般的にこれらは過去の事実に関する記述ではありません。将来見通しに関する記述は、「予想する」、「見込む」、「考える」、「意図する」、「見積もる」、「計画する」、「するだろう」、「見通し」といった用語で特定できます。将来見通しに関する記述は経営陣の現在の計画、見積もり、想定、予測に基づいており、発表時点での見解です。法で義務付けられた場合を除き、新たな情報や将来の出来事が発生した場合でも、当社は将来見通しに関する記述を更新する義務を負うものではありません。将来見通しに関する記述は固有のリスクと不確実性を伴います。これらのほとんどは予想が難しく、通常は当社の管理範囲を超えたものです。実際の結果や成果は、多くの要因の影響により、将来見通しに関する記述で示唆されたものと大きく異なる可能性があります。これらの要因の大部分については、フォーム10-Kによる当社年次報告書や、証券取引委員会への提出書類で詳しく議論されています。

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